常染色体显性多囊肾病的新认识

邓 博 综述 丁 峰 审校

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种最常见的单基因遗传性肾病［1］，人群发病率1/400～1/1000，具有遗传异质性和延迟显性，临床以肾脏囊肿及一系列肾外表现为特点，50%的患者60岁左右可发展为终末期肾病(ESRD)，是继糖尿病、高血压、肾小球肾炎之后最容易引起ESRD的原因。由于其高发病率及不良预后，近年来ADPKD成为肾脏病领域的研究热点，发病机制、诊断治疗均取得了飞速进步，本文就其研究现状及最新进展做一综述。

分子遗传学研究

ADPKD存在遗传异质性，目前已知至少有3种突变基因，按发现先后顺序，分别为PKD1、PKD2和PKD3。约85%的ADPKD患者由PKD1突变所致，约15%患者由PKD2突变引起，两者症状相似，但PKD2突变引起的2型ADPKD临床症状轻于1型ADPKD。PKD1、PKD2均已在染色体定位和克隆，PKD3尚未染色体定位。

人类PKD1位于第16染色体短臂1区3带(16p13)，长度约为52 kb，含46个外显子，蛋白质产物是由4302个氨基酸残基构成的糖蛋白，称为多囊蛋白1。多囊蛋白1具有多种功能蛋白，广泛分布在肾脏、肝脏、胰腺、心脏及小肠等组织的细胞膜上，作为膜受体与多种蛋白、糖、脂类结合并发生交互作用，参与多条信号转导途径，包括Wnt、Janus激酶/信号转导及转录激活因子(JAK－STAT)、G蛋白耦联信号途径及转录激活蛋白1(AP－1)，从而促进多囊蛋白1发挥功能。多囊蛋白1在ADPKD的发生发展中起着重要的作用:突变的多囊蛋白1参与多条信号转导途径异常，扰乱调节增生/凋亡的信号，使囊肿上皮细胞不断增生;突变使多囊蛋白1在细胞表面缺失，细胞间黏附断裂，导致肾小管极性改变;多囊蛋白1融合蛋白的表达促进囊液积聚和囊腔扩大［2］;多囊蛋白－1的羧基端位于细胞内，可发生裂解，裂解的胞内段在细胞核上累积，使肾脏内液体流速减慢［3］。

人类PKD2位于第4号染色体长臂2区1带至3带之间(4q21－23)，长度为68 kb，含15个外显子，翻译产物称为多囊蛋白2。多囊蛋白2表达于内质网、细胞膜底外侧及初级绒毛中，包括六个跨膜区域，其氨基端和羧基端均位于细胞内，可作为钙离子通道，独立或与多囊蛋白1共同发挥作用。PKD1与PKD2均参与多条信号通路。Torres等［4］研究表明，PKD1、PKD2及常染色体隐性遗传多囊肾的蛋白纤囊素(fibrocystin)有着复杂的互相作用关系，动物模型中，针对不同靶点的治疗均有效，也提示了它们之间的相互作用关系。

发病机制

目前对ADPKD发病机制方面的研究虽取得了一定的进展，但其具体机制尚未明确，存在很多假说，如“二次打击学说”、“纤毛致病学说”等。一般认为，ADPKD是由于基因突变导致PKD1、PKD2异常而发病。

肾脏纤毛的研究是近年来ADPKD研究的热点，纤毛致病学说认为:肾脏纤毛为无运动功能的初级纤毛，通过多囊蛋白复合体感受尿流率，以此调控肾小管的直径和分化。基因突变引起纤毛功能障碍，使纤毛不能把正常尿流率下产生的终止信号传给肾小管细胞，最终肾小管不断扩大并形成囊肿。同时，初级纤毛还参与细胞分裂，其基体和中心粒在细胞周期调控中发挥重要作用。多囊蛋白1可通过抑制细胞周期依赖性蛋白激酶活性调节细胞周期，而其功能异常可导致细胞周期和增生异常，从而形成囊肿［5］。然而，多囊蛋白分布广泛，并参与细胞－细胞、细胞－基质间的相互作用，且各种肾囊肿性疾病存在较大的表型差异，因此，并不能仅用纤毛异常解释 ADPKD 发病［6］。

炎症可能在ADPKD的发病中起着重要作用。Karihaloo等［7］运用基因敲除方法构建的PKD小鼠模型发现，体内巨噬细胞的含量增加了10倍，多数为活化的巨噬细胞，且位于囊肿壁旁，去除巨噬细胞可抑制上皮细胞的增生及囊肿的生成，保护肾脏功能。因此，他认为巨噬细胞的浸润可促进囊肿的生成，加快PKD的进展，提示ADPKD可能是一种和免疫有关的遗传性疾病。

临床表现

ADPKD主要表现双侧肾脏囊肿进行性出现并增大，囊肿可累及肾外器官，引起多囊肝、颅内动脉瘤及心脏瓣膜异常等。ADPKD属延迟显性遗传，患者常在40岁后才出现症状，临床表现腰痛及上腹痛(82.5%)、高血压(56.8%)、血尿(39.6%)、腹部肿块(30.1%)、尿路感染(6.2%)、肾绞痛(6.7%)及并发尿路结石(10.6%)，囊肿进行性生长，对肾脏结构和功能的损害日益加重，50%的患者在60岁前进展为 ESRD。由于其延迟显性，过去一直将ADPKD定义为一种成人疾病，实际上，作为一种遗传性疾病，ADPKD在儿童期甚至胎儿期即可被诊断，早期诊断的患儿往往病情更重［8］。

目前对于ADPKD并发症的研究主要集中在心血管系统，左心室肥大、高血压、肾小球滤过率的恶化与ADPKD的进展密切的相关。约41%的ADPKD患者并发左心室肥大，原因可能为高血压，肾素－血管紧张素－醛固酮系统(ARRS)的活化及mTOR信号通路的激活。高血压是多囊肾患者最常见的并发症，其发生与增大的肾容积和增加的左心室质量指数有关，囊肿的进行性增大激活ARRS，引发高血压，肾素可进一步促进囊肿增生及扩大，交感及内皮素活性增加，造成氧化损伤、纤维化，使肾功能受损。因此，治疗高血压是切断恶性循环的关键，早期干预血压可减少左心室肥大并降低心血管疾病的死亡率［9］。临床调查显示，血压控制在120/80 mmHg有助于逆转左心室肥大［8］。

诊 断

ADPKD是一种危害较大的遗传病，主要根据家族史和临床表现，结合实验室检查、影像学表现进行诊断。早期诊断、早期治疗、隔断基因遗传可控制和延缓疾病的发生发展。

亲友源源不断地到来，桃花和梨花机械地干号，一波又一波。来得最晚的是三舅家，因为贫困早年三舅家就迁去了东沙围垦地，赶过来有八十多里路，到时天都黑了，晚饭也过了，人们已聚在凉棚下打牌、聊天；桃花和梨花傻呆呆地守着灵，突然听到有人喊：“三娘舅来啦！”桃花和梨花先是一愣，随即又干号起来，声音哑哑的。

影像学 彩色多普勒超声、CT和磁共振成像(MRI)等技术已广泛应用于临床，肾脏结构的形态学变化与肾功能改变可能有关，通过定量测量肾容积及囊肿容积的增加，可推测肾功能的改变，但越来越多的证据提示，在肾功能出现受损之前，影像学检查在ADPKD起病和进展方面的价值不大，但不失为一种评定疗效的简便方法［10］。

总肾体积(TKV)Steinman 等［9］研究证实，肾脏体积的增长速度能反映ADPKD的进展速度，采用MRI技术重复检查ADPKD患者的肾脏体积，并计算其半年增长速率，以此判断疾病在不同个体中的进展，这一方法的准确性和有效性已经大规模多中心临床研究证实［11］。调查显示，我国汉族人群ADPKD患者的肾脏体积半年增长速率显著高于欧美地区患病人群。临床中可使用超声检查、计算机断层扫描技术、MRI技术进行监测，对于总肾体积增长速度较快的患者增加其监测频率，调整治疗方案。

调整后总肾体积(htTKV)是预测ADPKD进程的最为敏感的标记物。国外的一项队列研究(CRISP Study)显示，在为期8年的随访过程中，检出htTKV每年均有增加，而GFR的下降要滞后3年，显示了htTKV作为标记物的敏感性。同时，当htTKV达到600 cm3/m基线或更多时，能够成功预测肾功能不全的发生(3期或更多)，准确率约75%，基线每增加100 cm3，达到CKD 3期的危险度增加1.48倍。因此，htTKV可作为预测肾功能不全的发生及治疗中划分疾病危险度较好的生物学标记物。目前htTKV并未作为临床常规检查，推荐每五年利用MRI技术检测htTKV来评定疾病进程［9］。

分子诊断 对于缺乏家族史或影像学检查无法确诊的多囊肾病患者，分子诊断意义重大，可通过分析患者是否存在PKD1及PKD2基因突变而明确诊断。主要的技术有连锁分析、单链构象多态性分析，变性高效液相色谱(DHPLC)等［12］。其中，DHPLC是近年来较成熟且应用最普遍的ADPKD分子诊断方法，其原理是在部分变性条件下，将发生错配的异源杂交双链DNA分离，是一种新的杂合双链突变检测技术。国外利用DHPLC对ADPKD患者基因突变的总检出率已达76%，而国内总检出率也已达 64.5%［13］。

生物学标记物 肌酐及肾小球滤过率常用于反映ADPKD患者的肾功能，但其灵敏度差，在ADPKD的早、中期，肾脏囊肿持续增大而大部分患者检出的肾功能可能仍保持不变，因此，临床需要能够早期发现疾病，对疾病进展敏感的生物学标记物［14］。

目前发现多种血、尿生物学标志物与ADPKD的进展、严重程度及预后有关［14］。血尿酸、尿钠排泄率、24h尿渗透压增高，血浆高密度脂蛋白降低，基线年龄偏低与ADPKD进展密切相关。肾血流量(RBF)、单核趋化蛋白1(MCP－1)、尿白蛋白可作为疾病早期进展的标记物，其中RBF在ADPKD早期即减少，可能比TKV更早预测疾病进展，是早期进展的敏感指标。肾损伤分子1(KIM－1)是肾小管损伤后出现的一种重要的生物学标志物，国外的一项横断面调查显示其可预示ADPKD的严重程度［15］，马熠熠等［11］通过比较ADPKD患者及正常人群的尿KIM－1水平，认为其可预示尚未出现临床症状的ADPKD早期患者肾脏体积的增长快慢，为临床判断疾病进展、实施综合性干预措施提供帮助。尿白蛋白/肌酐比值 ＞6.8 mg/g的患者常合并 TKV及MCP－1逐年增加，可预示不良预后;对于ADPKD患儿，肾小球超滤(GH)合并TKV增加与不良预后有关。

治 疗

传统方法

手术 早、中期ADPKD患者，可采取传统的囊肿去顶减压术，通过去除囊壁，解除囊肿对周围组织的压迫及减轻肾筋膜的张力，保护剩余正常肾单位，改善肾功能。

对症及支持治疗 针对并发症高血压、疼痛、血尿、尿路感染及肾结石等，其中控制高血压十分重要，可延缓疾病进展。

肾透析与肾移植 对于肾功能不全终末期及晚期患者，一般要按照尿毒症处理，需进行透析治疗，有条件者作同种异体肾移植术。

新型药物 新型药物治疗也是ADPKD研究热点之一，目前的研究方向主要为:(1)减少环磷酸腺苷(cAMP)水平;(2)抑制细胞增生;(3)减少囊液分泌。已有多种药物在前期试验中证明有效，目前进入临床试验期［16］，其中，酪氨酸激酶抑制剂及PPAR－γ激动剂是临床上应用最为广泛。

血管加压素V2受体(VPV2R)拮抗剂 可特异性下调cAMP，阻断cAMP激活液体分泌和刺激囊肿上皮细胞增生，因此具有治疗多囊肾病的应用前景。Reif等［17］发现低浓度的托伐普坦可抑制由血管加压素引起的cAMP产生，细胞增生、Cl－分泌、囊肿生长，临床研究显示托伐普坦治疗1周可使TKV减少3.1%，治疗3年可使TKV的增长减少70%［18］。目前国外正在进行相关的随机、双盲临床试验。

抗肿瘤药物 抗肿瘤药物可抑制肿瘤的增生，而ADPKD囊肿细胞可能与肿瘤细胞有相似的增生通路，因此，很多研究致力于将抗肿瘤药物应用于ADPKD。氯尼达明可通过抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)通路，减少异常细胞增生及囊肿液体分泌;姜黄素类似物2a可抑制ADPKD囊肿细胞的体外增生，显示了抗肿瘤药物ADPKD应用的可行性。

酪氨酸激酶抑制剂 有数据显示囊肿蛋白复合物可触发ADPKD的信号通路，因此，信号通路的组成成分可作为治疗靶点，Sweeney等［19］发现，在小鼠模型中，酪氨酸激酶的活性与疾病进展有关，使用酪氨酸激酶抑制剂可延缓囊肿形成。

降血糖药物 Takiar等［20］发现二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，从而抑制AMPK依赖的CFTR通路及mTOR通路，在体内外实验中均可阻止囊肿生长，提示腺苷酸活化蛋白激酶的激活可延缓囊肿形成。Yoshihara等［21］及 Blazer－Yost等［22］发现过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR－γ)激动剂吡格列酮也可通过相似的机制产生此效果。

抗炎 越来越多的证据表明，炎症在PKD中发挥的作用，如巨噬细胞的浸润可促进囊肿内壁细胞的增生及PKD的进展［1］，因此，抑制巨噬细胞的归巢、阻断炎症信号通路可作为一个新的治疗方向。

转录信号转导子与激活子3(STAT3)Talbot等［23］研究发现ADPKD患者的STAT3表达上调，发生磷酸化及活化，虽然STAT3在胚胎发育时是必需的，但出生后并不是必不可少的。抑制患者体内STAT3的表达，发现患者也可耐受，提示STAT3成为新的治疗靶点的可行性。目前发现的可抑制STAT3 的抗寄生虫药乙胺嘧啶［24］、姜黄素［25］及其类似物均可抑制囊肿细胞的增生，表现出良好的治疗潜力。

综上所述，近年来ADPKD基础与临床研究均取得很大进展，对于PKD1、PKD2基因突变与基因功能、临床症状关系的研究，有助于基因诊断在临床的应用。对ADPKD发病机制及发病中复杂的信号通路的研究，有助于新的治疗靶点的发现。影像学方法的广泛应用，使ADPKD可以得到明确的临床诊断，其在评定治疗效果方面的作用也逐渐受到重视。目前在前期试验中证实有效的新型药物，还需要优化以进行下一步的临床试验。相信随着现代遗传学技术、分子生物学技术及其他技术的不断发展，ADPKD的发病机制研究及诊疗技术水平将有更大提高。

1 梅长林，陈楠.遗传性肾病研究的现状及未来.中华肾脏病杂志，2000，16(4):209－211.

2 张 彤，梅长林.多囊蛋白1分子在多囊肾发病中的作用机制.中华肾脏病杂志，2005，21(5):300－302.

3 Ibraghimov－Beskrovnaya O，Natoli TA.mTOR signaling in polycystic kidney disease.Trends Mol Med，2011，17(11):625－633.

4 TorrosVE，Harris PC.Polycystic Kidney disease in 2011:Connecting the dots toward a polycystic kidney disease therapy.Nat Rov Nephrol，2011，8(2):66－68.

5 郁胜强，梅长林.纤毛在多囊肾病发病中的作用.诊断学理论与实践，2007，6(6):507－509.

6 Winyard P，Jenkins D.Putative roles of cilia in polycystic kidney disease.Biochim Biophys Acta，2011，1812(10):1256－1262.

7 Karihaloo A，Koraishy F，Huen SC，et al.Macrophages promote cyst growth in polycystic kidney disease.J Am Soc Nephrol，2011，22(10):1809－1814.

8 Schrier RW.Renal Volume，Renin－Angiotensin－Aldosterone System，Hypertension，and Left Ventricular Hypertrophy in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease.J Am Soc Nephrol，2009，20(9):1888－1893.

9 Steinman TI.Polycystic kidney disease:a 2011 update.Curr Opin Nephrol Hypertens，2012，21(2):189－194.

10 Bae KT，Grantham JJ.Imaging for the prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease.Nat Rev Nephrol，2010，6(2):96－106.

11 马熠熠，陈冬平，梅长林，等.尿肾损伤分子－1预示常染色体显性多囊肾病早期发展速度.中国中西医结合肾病杂志，2011，12(5):403－406.

12 于国鹏，齐隽.常染色体显性遗传多囊肾病的研究.上海交通大学学报(医学版)，2009，29(11):1383－1386，1390.

13 梅长林，戴兵.常染色体显性多囊肾病:挑战与策略.中华肾脏病杂志，2005，21(11):636－637.

14 Helal I，Reed B，Schrier RW.Emergent Early Markers of Renal Progression in Autosomal－DominantPolycystic Kidney Disease Patients:Implications for Prevention and Treatment.Am J Nephrol，2012，36(2):162－167.

15 Meijer E，Boertien WE，Nauta FL，et al.Association of urinary biomarkers with disease severity in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease:a cross－sectional analysis.Am J Kidney Dis，2010，56(5):883－895.

16 Chang MY，Ong AC.Mechanism－Based Therapeutics for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease:Recent Progress and Future Prospects.Nephron Clin Pract，2012，120(1):C25－C34.

17 Reif GA，Yamaguchi T，Nivens E，et al.Tolvaptan inhibits ERK－dependent cell proliferation，Cl(－)secretion，and in vitro cyst growth of human ADPKD cells stimulated by vasopressin.Am J Physiol Renal Physiol，2011，301(5):F1005－F1013.

18 Higashihara E，Torres VE，Chapman AB，et al.Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease:three years＇experience.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(10):2499－2507.

19 Sweeney WE Jr，von Vigier RO，Frost P，et al.Src inhibition ameliorates polycystic kidney disease.J Am Soc Nephrol，2008，19(7):1331－1341.

20 Takiar V，Nishio S，Seo－Mayer P，et al.Activating AMP－activated protein kinase(AMPK)slows renal cystogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108(6):2462－2467.

21 Yoshihara D，Kurahashi H，Morita M，et al.PPAR－gamma agonist ameliorates kidney and liver disease in an orthologous rat model of human autosomal recessive polycystic kidney disease.Am J Physiol Renal Physiol，2011，300(2):F465－F474.

22 Blazer－Yost BL，Haydon J，Eqqleston－Gulyas T，et al.Pioglitazone Attenuates Cystic Burden in the PCK Rodent Model of Polycystic kidney Disease.PPAR Res，2010，2010:274376.

24 Talbot JJ，Shillinqford JM，Vasanth S，et al.Polycystin－1 regulates STAT activity by a dual mechanism.Pro Natl Acad Sci USA，2011，108(19):7985－7990.

24 Takakura A，Nelson EA，Haque N，et al.Pyrimethamine inhibits adult polycystic kidney disease by modulating STAT signaling pathways.Hum Mol Genet，2011，20(21):4143－4154.

25 Leonhard WN，van der Wal A，Novalic Z，et al.Curcumin inhibits cystogenesis by simultaneousinterference ofmultiple signaling pathways:in vivo evidence from a Pkd1－deletion model.Am J Physiol Renal Physiol，2011，300(5):F1193－F1202.