从药害事件的发生看行政监督与技术监督联合执法的可行性

北京市药品监督管理局平谷分局（101200）郝同战 范保瑞 崔柳

1 基本情况

1999年国家食品药品监督管理局最终修订并颁布了《药品生产质量管理规范（1998年修订）》，对限期达不到的企业和车间一律停止生产。药品GMP强制执行，促使药品生产企业按GMP的标准改造升级软、硬件，以保持继续生产。但在日常监管过程中发现，部分企业在认证过程中将部分不利于认证的真实情况予以隐瞒，一旦拿到药品GMP证书就放松质量管理，最终导致药害事件的发生。

2 国内研究现状

药品生产监管责任重大，是新时期药品质量监督部门重要的工作内容。目前，我国各地的药品监督管理部门都在积极探索药品生产监管的新模式，如深圳市药监局创新药品生产监管模式，逐渐形成“一个链条、一个网络、一个台账”生产监管模式。与此同时，可针对企业不足与需求，由监管人员和药检所专业技术人员共同协商，对企业发展提出合理化建议，服务企业。目前，我国各地的药品检验所都在积极探索为药品生产企业服务的有益做法。

3 行政监督与技术监督相结合，提升药品生产监管效能

3.1 由分局安监科和药检所技术人员组成现场检查小组，现场考核检验人员实际检验操作，全面客观地了解企业的真实情况，包括生产所需全部检验项目、企业委托检验情况、检验设备仪器配备情况、质量检验人员学历背景及检验能力、技术人员所占比例，检验设备使用情况及检验报告原始数据等，综合各方面情况判断检验结果的真实性和准确性。

3.2 分局监管人员在监管经验方面有优势，对辖区企业比较了解，可针对企业不足与需求，与药检所专业技术人员共同协商，对企业发展提出合理化建议，服务企业，帮助企业解决技术难题。

3.3 北京市的药品生产企业在规模和能力上参差不齐，生产范围和工艺技术也各不相同，同时分局监管人员对药品检验知识的掌握程度也不同，针对分局监管工作需要，可开展有针对性地药品检验理论知识培训和实际操作训练，以不断适应首都药品监管实际。

4 国内典型药害事件分析

药品在本质上是一种商品，企业和中间商以追求高额的经济利润为目的。但因药品市场是一个信息极不对称的市场，大多数消费者以治病救命为目的，而不会过分计较药品价格，因此企业能以较低成本占有市场或能率先占领市场份额的企业就会获得高额的经济回报，这是造成药害事件发生的主要原因，主要有两种方式：①在成本领域抢到先机。药品有其特殊的处方工艺和生产过程，一般在最终的产品检验中能够符合指标即可进入流通市场。不法商企大多是违规添加其他物理形态类似于正常处方成分的物质，以次充好后在成本领域抢到先机，利润也会比正常生产情况下高出许多。如齐二药事件中，企业用工业二甘醇代替处方中正常辅料丙二醇进行投料，二者物理性质相似，但前者的价格却远低于后者。②率先占领市场份额。随着科技的发展，在药品生产中的掺假也不再拘泥于简单的物质替代，而是往高科技造假发展，尤其在中成药生产过程中，常以特殊的化学成分添加到中成药中，往往能够快速起效，从而可以迅速占领产品市场，获取高额利润，如具有壮阳功能的中成药。为了迅速抢占市场，不法企业常把易引起人体兴奋的化学成分（如伟哥的主成份西地那非等）掺到药中，可使人体起到立竿见影的效果，但在正常标准的检验中又不易被发现。

4.1 典型药害事件剖析

4.1.1 华联事件：上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查结果。经两部门联合专家组调查，两药注射后引起的损害与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。技术分析：华联药害事件是华联生产的甲氨蝶呤和阿糖苞苷注射液混入了“微量”的长春新碱，导致部分病人瘫痪。

4.1.2 齐二药事件：2006年4月24日起，中山大学附属第三医院有患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭临床症状。经相关部门紧急检验发现，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。技术分析：生产亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇，而不法商贩将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇出售给齐二药。而化验室主任等人严重违反操作规程，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证而导致药害事件发生。

4.1.3 “欣弗”事件：“欣弗”药品通用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽华源生物药业有限公司生产，自2006年6月起共生产“欣弗”370万瓶，流向全国26个省份。由于“安徽华源”擅自改变欣弗注射液工艺灭菌参数，造成上百例严重不良反应，导致11人死亡。技术分析：主要原因是“安徽华源”2006年6月～7月生产的“欣弗”注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105℃、30min的灭菌过程。但“安徽华源”却擅自将灭菌温度降低到100℃～104℃不等，将灭菌时间缩短到1min～4min不等），经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。

4.1.4 完达山刺五加注射液事件：2008年10月，完达山药业云南销售人员将受细菌污染的刺五加注射液更换包装标签后继续销售，致使云南省红河州第四人民医院有3名患者因使用该药而死亡，另有3名患者病情危重；而青海省亦有类似报道。技术分析：完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。中国药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌，说明该企业未对此进行检验。此外，完达山药业公司包装标签管理存在严重缺陷。

4.1.5 铬胶囊事件：河北一些企业用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给绍兴新昌一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业，进入患者腹中。在检测中发现，修正药业等9家药厂13个批次药品所用胶囊重金属铬含量超标。技术分析：正常的胶囊是用明胶做的，而小作坊用工业明胶代替医用明胶，质量肯定无保障。

4.2 药害事件发生原因探究 通过分析典型案例发现其共同特征均是药品生产质量管理环节出现问题，而深层次的原因主要包括以下几方面。

4.2.1 药品检验是连接各个药品生产环节的关键节点。在实际的药品生产过程中，检验工作贯穿其始终。但是由于履行现场检查职责的仅为行政监督人员，对质量检验方面缺乏专业的知识背景及检验工作经验，从而形成风险点。

4.2.2 在很多企业的思想中，对GMP的认识还只是停留在应付检查的层面，对其实质（即质量是企业生存的基础）领会不深，从而导致部分产品批生产之间存在差异，这是造成药害事件的一个重要原因。如欣弗事件中，药品生产企业安徽华源公司未按批准的生产工艺进行生产而产生严重后果。

4.2.3 企业片面理解GMP，导致在实际工作中不按要求执行。企业领导不重视质量控制体系建设的投入，未建立完整规范的质量保证体系，不重视产品质量监督保证体系的软件建设，因此而产生重大质量事故是不可避免的。

4.2.4 有些企业在进行GMP改造时不同程度的扩大生产线，购买新的自动化生产设备，大幅度提高了企业的生产能力，导致产能过剩。通过认证后，企业缺乏资金支持，无力从事新药研发，产品缺乏市场竞争力，造成生产效率低下，投入产出不对称，使药品生产质量受到严重影响。

4.2.5 有些企业为控制生产成本，违规操作，不能按批准的处方和工艺进行生产，低限投料，甚至用工业原辅料代替药用原辅料生产药品，最终产生严重后果

4.2.6 很多企业缺乏风险管理方面的知识，且相关的措施不足，导致一些关键的防控风险点没有得到应有的重视，这也是造成药害事件的另一个重要原因。如甲氨蝶呤事件。

5 药品生产质量监管的国际经验

5.1 欧盟药品监管状况介绍 欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMEA）是欧盟药品监管的主体，主要通过评价和监督人用和兽用药物，促进和保护公众和动物健康。集中审批程序是EMEA进行药品监管的重要方式，通过集中审批程序获得的药品上市许可在任何一个成员国中的市场上都可自由销售。同时，欧盟还设有非集中审批程序，由成员国自主决定，通过此程序获准上市的药品只能在获准国家销售。EMEA设有药品安全监察处，对药品的安全性进行持续监测。如果药品不良反应报告建议修改药品的效益风险平衡，那么EMEA会采取适当行动。

各州药品监管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次检查。检查一般在正常的营业时间内进行且不需事先通报。每次检查的结果必须要有书面备案。药品生产企业第一次生产的药品上市后要进行跟踪检验，5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。对药品厂商的检查分为质量体系的检查如GMP检查等和药品质量取样检测两个部分，药品质量检测严格按《欧洲药典》规定的项目进行检测。5.2 美国药品监管状况介绍 美国食品药品监督管理局（FDA）是美国药品监管主体，己成为全世界最大的、制度最完善的药品监管机构。目前，FDA己建立起事前、事中、事后监管一体化的全程监管体系，并将药品监管的重心放在事前预防上，通过建立科学的管理机制，减少药品违法行为的发生。

FDA的药品监督办公室有工作人员150人，分工精细。其中各地区所建督办均有专人负责对药品的监督，本地区的监督员负责对本地区药品生产企业的监督。美国药品生产企业必须每年向FDA重新注册。企业接到FDA关于重新注册的书面通知书后1个月内即应办理。企业每半年应向FDA呈报产品目录的变更。对药厂监督主要是检查药厂的生产活动是否处于控制状态，即药厂应有一套符合食品药品和化妆品法及现行药品生产管理规范要求的管理办法并执行。一般情况下，制药企业每两年受检一次。检查分全面检查和简易检查，全面检查一般每3～4年进行一次，主要内容包括：①厂房设备，如状态标记，易造成不均匀或交叉污染因素；②人员，如培训、素质和经验；③物料，如贮存、标准和取样、水供应；④生产操作；⑤实验室管理，如检测能力、仪器适用性试验、记录和结果；⑥包装和贴金，重点检查有混淆可能性的标签；⑦记录和报告，如批记录和销售记录；⑧工艺验证，如工艺变更时的验证，全面检查结束后，应写出检查报告，报告结论应该准确恰当。简易检查只对药厂的设施、代表性的批记录等作一简要检查，但应对包装、贴签以及生产工艺进行严格检查。对原料药生产的关键工艺也应按现行药品生产管理规范的要求进行检查。关键工艺系指生产中物相变化，如溶解、结晶、蒸发等；相分离，如离心、滤过等；化学变化，如乙酰化、成盐等；条件调节，如酸碱度调节；物料套用；颗粒大小变化，如粉碎等；提高均匀度，如混合等。

5.3 欧美发达国家药品安全监管的启示

5.3.1 不断充实监管主体力量：①监管系统必须把确保公众用药安全有效作为自己工作的最高使命。我国SFDA既要做好服务工作，为企业发展营造良好的环境，更要做好监管工作，为公众健康创造可信的环境。美国FDA作为全球最大的食品与药品管理机构之一，在民众中具有很高的威望和声誉。监管的权威性和广泛性使美国FDA经历百年而愈显活力和成熟，它的成功之处很大程度上得益于它在维护公众健康与促进企业良性发展之间起到了很好的平衡作用。学习其有效经验不是要盲目照搬其具体的措施，关键在于领略其制度、体制的实质，从而与我国的实际情况相结合创造出具有我国特点的体制。在我国这样一个法律体系相对不成熟不完善的国家，药品监管的理念必须彰显社会性、公平性、服务性的特点。准确的理念设计和职责定位是确保监管工作有效的前提。②监管系统必须有强大的、专业的监管队伍作为支撑。美国FDA是一个多元化、综合性的团队，既包括富有经验的医师、毒理学家、药剂师，又包括统计学家、数学家和其他学科领域的专家。据统计，在FDA中有将近1500个人拥有药学博士学位，400多人拥有药学相关专业学历。FDA所有人员均纳入公务员管理体系，监督体系健全，审评人员承担法律责任。FDA十分重视监管人员素质的提高，基本上每年都将2/3的预算花费在员工的培养上。FDA对人员培训分三个层次：新人培训、日常培训和“优才培训”。对于新进的员工，FDA会对其进行全面系统的职前培训，内容包括法规政策、监管技术等，并有至少一年的带教；同时为了适应飞速发展的时代要求，FDA还进行日常的专业教育，以提升监管人员的工作水平；对于优秀的员工，FDA还会提供各种机会让他们进修。与之相比，我国药品监管机构实行的是技术监督与行政监督分别设立的原则，药品监督机关没有相应技术专家的编制职位，药品技术审评力量弱小，只能依靠公务员管理体系外的专家，缺乏一定的法律和行政道德约束，这就增加了药品审评和监管队伍的不确定性和非行政性。

5.3.2 积极完善监管方式和监管手段：药品安全涉及研发、生产、流通、消费等多个环节，任何一个环节出问题都会给公众健康造成危害。美国FDA己建立起事前、事中、事后监管一体化的全程监管体系，并将药品安全监管的重心放在事前预防上，通过建立科学的管理机制，减少药品违法行为的发生。全过程监管体系的建立单靠药品监管主体是无法实现的，需要同各相关部门的协调配合。药品安全监管直接关乎公众的健康，因此这个领域不允许试错，不允许事前疏忽、事后补救。事后补救相对于事前预防来说是一种滞后性的、消极的举措。我国必须借鉴美国的监管经验，建立和完善事前、事中、事后一体化的全程体系。

6 对我国药品生产质量监管的思考

药品生产监管责任重大，是新时期药品质量监督部门重要的工作内容。目前，我国各地的药品监督管理部门都在积极探索药品生产监管的新模式，如深圳市药监局创新药品生产监管模式，逐渐形成“一个链条、一个网络、一个台账”生产监管模式。与此同时，可针对企业不足与需求，由监管人员和药检所专业技术人员共同协商，对企业发展提出合理化建议，服务企业，目前我国各地的药品检验所都在积极探索为药品生产企业服务的有益做法，如深圳市药检所连续五年为五十余家药企开展技能培训。

明确的职权划分是药品安全监管的前提。我国药品监管机构分行政性和技术性两种，理清行政部门和技术部门的关系是深化机构改革的内在要求。职权划分既包括横向权力的设置，又包括纵向权力的设置。

2008年大部制改革虽没有收到多数人预期的力度和效果，但己经为药品监管机构改革指明了方向，药品监管必须走集中统一的模式。从横向设置来看，在目前多部门共同监管的情况下，可以根据监管环节的不同划分不同部门的职责。如研发环节由药品审评和注册部门进行专业监管和指导，提高研发的质量和水平；生产环节由药品检验机构来把关，采取定期抽检与不定期抽检相结合的策略，确保生产环节的质量；流通环节由药品安全监管部门负责，对药品市场的秩序进行严格清理，防止各种假冒伪劣药品充斥市场，损害消费者健康；使用环节则主要由稽查部门进行监管，保证患者用药科学、安全、有效。从纵向设置来看，要正确处理中央和地方的关系，适当分权，充分调动地方的积极性和主动性。我国药品安全监管任务繁多、责任重大，如何利用好地方监管部门的力量是当前药品安全监管职责分担的主要内容。地方适度分权能够很好的解决目前药品监管任务繁重与药品监管力量薄弱之间的矛盾，既提高了监管效率，又满足了企业、公众的服务要求，是我国药品监管系统权责调整的重要内容。同时，财权必须与事权的调整相匹配，要防止地方监管部门因权力过大而导致财权失控、部门利益扩张等现象。

（未完待续）