2012年药品注册生产现场检查概况及问题分析

2013-04-07北京市药品监督管理局药品认证管理中心100053杨梦玉张娟

首都食品与医药 2013年6期

北京市药品监督管理局药品认证管理中心（100053）杨梦玉张娟

1 2012年药品注册生产现场检查基本情况

接收药品注册生产现场检查申请80（含2011年转入11项）项，其中，化学药品74项、中药4项、体外诊断试剂2项；按照现场检查类别不同分为：仿制药72项，补充申请4项，其他类（补做现场检查、已有国家标准的体外诊断试剂、再注册申请）4项；截止至2012年12月31日，上述申请撤审4项，实施现场检查申请67项，不通过的2项，中止的5项，通过的60项，通过率为89.5%，与2011年76.1%的通过率相比有大幅度提高。

2 存在问题

通过4年多的工作，北京市药品批准上市前样品批量生产研制的整体技术水平和规范程度有了很大提高，但仍存在一些问题，主要表现在以下方面[1]。

2.1 资料技术审查中发现的问题技术审查主要审查申报品种的《药品注册生产现场检查申请表》及《药品注册生产现场检查须知》内容是否齐全；申报资料各项内容中对影响产品工艺和质量的描述有无明显不一致；企业申报资料、《药品注册生产现场检查申请表》及《药品注册生产现场检查须知》回执内容有无明显不一致；回执内容是否存在明显不符合现场检查实施的问题；原辅料、内包材来源和标准是否提供等方面；技术审查的目的主要为：①及时发现企业存在的可能影响现场检查结果的问题，要求企业对其进行整改；②提早发现申报资料中存在的可能影响产品工艺的环节，提醒检查组成员予以关注。

主要存在的问题为：不同项目资料中所附质量标准检验项目不一致；工艺描述与工艺验证中使用的方法不一致；工艺描述过于简单或不明确；申报资料中原辅料标准和检验方法与检验报告中标注的不一致；申报资料内容不全。

对于技术审查阶段发现问题，可能无法满足现场检查的需要或影响现场检查实施，为避免或减少不必要的支出，中心会与申报单位进行沟通，推迟安排现场检查。尤其对于补充申请，国家局发补时要求企业进行补充研究完成后，企业提交的申报资料中涉及的研究及验证资料缺失则无法进行现场检查。

2.2 企业《生产现场检查汇报资料》存在的问题按照中心制定的《药品注册生产现场检查须知》要求，企业应在首次会议中提交“汇报材料”，使检查员能够迅速了解企业及品种的全面情况，抓住关键点、确定检查思路，有利于检查的顺利开展，保证检查的效率和质量；要求企业在汇报材料准备时应全面又重点突出。

目前，企业在首次会议时提交的汇报资料在大项目上缺失较少，在细节上仍需要进一步完善，主要体现在：生产设备、检验设备一览表表格项目设计内容缺失或项目内容不全面、不科学；提供的信息不准确，与申报资料或现场实际不符；汇报资料内容以药物研究开发为主，动态生产相关的内容介绍的过少；生产工艺流程及控制点介绍不详细或与申报资料及工艺规程等有冲突等。

为了便于与检查组之间的沟通，建议企业在满足《检查须知》中明确规定内容的前提下，在汇报材料中以适宜的形式表明以下内容。

2.2.1 品种动态生产方面：至少应包括生产车间或生产线、经验证的生产能力、生产工艺验证等情况，是否存在委托生产环节，是否为满足动态生产需求进行车间改造或设备变更，若存在上述行为，应描述是否经相关部门批准或备案，描述是否进行相关的控制或验证。

2.2.2 质量检验方面：至少应包括检验能力、校验及周期、检定时间及效期，若存在委托检验情形，说明是否经相关部门备案。对于生产过程中使用或产生的原辅料内包材、半成品、成品是否建立了质量检验标准和操作规程，相关的检验仪器或检验方法是否经过验证确认，检测中使用的标准品对照品来源是否与申报资料一致，检测数据是否符合标准要求等。

2.2.3 物料管理方面：与申报产品生产相关的原辅料、包材的来源、供应商审计、购入数量批次、储存及发放使用情况，

2.2.4 小试、中试、大生产各阶段生产批次、批量、设备变化及研究支持依据，原辅料、工艺、批量的变更情况等。

2.3 生产现场检查中的问题《药品注册生产现场检查要点及判定原则》中明确规定了检查的重点和判定原则，总的原则是生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”[2]。此外，GMP符合性、设备匹配性、数据完整性等也会在一定程度上影响检查结论。

2012年，在现场检查过程中未通过现场检查的注册申请有2项、中止检查的注册申请有5项，主要问题包括以下方面。

2.3.1 真实性问题：检查组在现场检查中发现，某药品生产企业存在用于稳定性留样样品包装箱内使用泡沫填充的虚假行为，企业现场无合理解释，且无法证实其研制用样品真实生产数量。检查组研究认为企业存在恶意作假行为，对其注册现场检查申请未予通过。在2012年现场检查的申请中仅此1项申请存在真实性问题，未获通过，占检查总量的 1.5%；真实性方面问题仅为个例，说明目前现场检查已能达到规范研究秩序的目的。

2.3.2 一致性问题：检查组在现场检查中发现如下不一致情形：内包装模具与申报生产品种规格不匹配、配液或混合设备等与申报不一致、个别生产工艺操作参数不一致如总混时间、溶液pH值等。发现上述问题后，通过与企业沟通发现存在问题主要原因为：①企业未意识到生产设备在申报期间应与申报资料一致，现有的国家局发布的与注册生产现场检查相关的法规文件对此方面的要求不具体，无相应的指导原则，企业有时意识不到设备或工艺变化可能对工艺造成影响，针对变化企业也无充分研究，想当然的认为上述变化不会影响生产工艺，未予以充分的重视；②企业研发资金投入问题，多数企业考虑可能的研发风险，在品种申报成功之前无设备硬件投入的计划，在设备规模、设备选型方面以短期能够使用为目标，无长期使用规划，且为减少研发成本，在批量生产阶段多选择最小批量，在设备匹配性方面研究不充分，考虑的不够全面。

对于这一类问题，希望企业能够引起足够的重视。在申报前全面学习有关文件，并与相关科室或中心充分进行沟通，了解政策法规要求。此外，企业也应适当提高研发资金的投入，确保工艺研究的充分、申报工艺的可行性。

2.3.3 符合性方面：依据药品注册生产现场检查要点，检查主要分为5个方面24项要求，在检查中可辐射为从匹配性、一致性、合规性、数据完整性、可行性多角度检查品种的研制情况。在检查中发现的问题主要表现为：①研制时一味降低成本，设计的生产批量接近设备生产能力的底线，造成动态生产时损耗过大，收率普遍低于设定值；②注册申报资料中生产工艺描述过于简单，一些关键参数未体现，而在现场检查中企业提供的产品工艺规程、标准操作规程、动态生产过程及批生产记录四者之间存在着描述不具体，甚至有不一致的情况，如工艺规程及批生产记录中对干燥工序描述不具体（未规定托盘码放层数、物料厚度、干燥时间等要求），不利于指导工人的实际操作；③工艺验证方案及报告简单、数据分析不完整，如取样方法描述不全面、关键工序收率及物料平衡相关数据未归档、包衣工序对包衣终点的控制无相关数据支持、验证后仅进行数据收集但缺少分析等；④存在动态现场检查企业制定的辅料质量标准与申报的标准不符的情形。

因为存在上述问题，部分企业动态生产现场检查被迫暂停，重新进行相关数据的收集整理或进行批量的放大。希望企业在今后产品生产试制时能够积极参照药品研发相关的技术指导原则（或指南），根据申报品种特点、生产设备的能力，基于风险管理的理念，对产品的生产工艺进行全面的研究、设计和充分验证，确保申报资料的完整，生产工艺的可行。

2.3.4 GMP符合性方面：在《药品注册管理办法》第六十三条中明确要求：样品应当在取得《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。但随着药品注册生产现场检查工作的开展，我们发现在动态生产现场检查过程中违反药品GMP的情形大量存在，有时甚至有比较严重的缺陷发生，如清洁验证未完成，未对新增品种的清洁风险进行评估；无菌保证措施不到位，注射剂过滤工序滤器组装无百级保护；辅料、中间产品检验项目不全或个别项目不合格仍投入使用等。

由于法规文件中没有明确的规定，不符合GMP要求是否会影响药品注册生产现场检查结论，仍存在很大争议。因此，GMP符合性问题并未得到企业的足够重视，企业动态生产过程中均或多或少存在违反GMP要求的行为。目前，在检查中检查组和中心会综合考虑申报品种的特点和发现的违反GMP要求的问题的严重程度确定是否会影响检查结论，建议企业在生产过程中能够规范化研究和生产，避免由于GMP符合性问题导致的不通过情形。