药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市食品药品监督管理局（100053）丛骆骆 等

（接9月上）

3.对关键的生产工序是否定期进行再验证，如：

3.1 灭菌工艺：一年至少一次。

3.2 培养基分装模拟验证：一年二次。

3.4 生产工艺：以产品年度回顾的方式对现行生产工艺的可行性及有效性进行评估，如工艺稳定，三年进行一次产品工艺验证，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。

3.5 清洁程序：原位清洁（CIP）程序一般每五年进行一次再验证，手工清洁程序一般每三年进行一次再验证。

3.6 检验方法：定期（一般为一年）对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对某些数据产生怀疑时，应实施再验证。

4.验证结果是否与首次确认或验证的结果相比较，并进行评估。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第47条相关要求。

无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。

企业信息化管理是利用计算机网络技术对企业的全部信息和资源进行采集并统一管理，从而实现企业的现代化、网络化管理。其主要包括：人力资源信息化管理、财务信息化管理、营销信息化管理等，为企业的管理、决策等方面提供了很大的方便，促进企业经营管理[1]。而计算机网络技术是其核心技术，主要意义体现在以下几个方面。

应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作及生产中可能出现的各种干预和最差条件。

培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求。

1. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

2. 灌装数量在5000至10000支时。

2.1 有1支污染，需调查，可考虑重复试验。

2.2 有2支污染，需调查后，进行再验证。

3. 灌装数量超过10000支时。

3.1 有1支污染，需调查。

3.2 有2支污染，需调查后，进行再验证。

4.发生任何微生物污染时，均应当进行调查。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第22条相关要求。

验证的方式：

1.原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。

2.如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况。

2.1 关键质量属性和关键工艺参数均已确定。

2.2 已设定合适的中间控制项目和合格标准。

2.3 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。

2.4 已明确原料药的杂质情况。

3.回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。

—— 检查企业采用的验证方式是否与本条款要求的一致。

第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

1.是否制定有验证总计划。

2.计划中是否对验证工作提出总体要求，是否包括验证涉及的所有内容。

3.是否对验证工作的目标、范围和要求进行了明确的规定。

4. 是否制定有相关人员或部门的职责。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第23条相关要求。

验证计划：

1.应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。

（未完待续）