关于医疗器械工艺用水系统确认的研究

北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心（100061）王辉 巩玉香

工艺用水广泛应用于医疗器械的生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。工艺用水按照不同质量标准可分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）[1]。纯化水、注射用水和灭菌注射用水应符合《中国药典》[2]规定，此外，医疗器械行业使用分析实验室用水时，应符合《分析实验室用水用水规格和试验方法》（GB/T6682-2008）[3]。

1 工艺用水系统确认概述

水中需要去除的物质包括电解质、颗粒、有机物、微生物。其中电解质以各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中，因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有机酸、有机金属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量（COD）反映这类物质在水中的相对含量；悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。工艺用水的制备方法有树脂离子交换法、蒸馏冷凝法、电渗析法、反渗透法（RO）、反渗透+电去离子（EDI）法、超滤法等。工艺用水系统应能够持续、稳定的生产出符合标准要求、适合产品需求的工艺用水，这主要取决于科学的设计、规范的安装、有效的确认、正确的使用维护等几个方面。

基于产品和生产需求的工艺用水系统的设计确认是确认工作的前提和基础，本检查指南未涉及工艺用水系统设计确认的内容，但生产企业在工艺用水系统安装、试运行和验证之前应充分确认该系统的设计是科学的、适宜的。建议企业根据产品风险、水质要求、用水量、工艺布局等，对工艺用水系统进行充分的设计确认。

2 工艺用水系统确认工作小组

工作小组的成员一般应包括产品研发及工艺设计人员、生产人员、制水设备操作维护人员、工艺用水质量控制和检测人员、工艺用水系统的供应商等。

工艺用水设备的供应商是工艺系统确认的重要组成，这一点生产企业在确认工作中容易忽视。在确认过程中关于图纸、管道的安装焊接、管道仪表的证明、运行参数的确认、工艺文件操作指南的编写等工作均需要供应商的参与。

工作小组应确认工艺用水系统需求和相关技术要求，制定确认方案，按方案完成确认工作并形成确认记录和确认报告。

3 工艺用水系统的安装确认（IQ）

安装确认旨在通过客观的证据，确定工艺用水系统的关键性能和管道系统的安装，用来证明设备已被正确安装和计量。一般情况下应包含以下因素：①工艺用水系统所处的环境是清洁的。②工艺用水系统的相关图纸及附件资料，一般应包括设备的使用维护手册、制水工艺流程图、设备的平面布置图、电控系统原理图、电气接线图、管线走向图、取样点和用水点分布图等。③核对制水工艺流程，确定各个部件、仪表和管路安装与相关图纸的一致性，重点关注各个部件和仪表的位置、标识、流向和取样点等内容。④核对相关设备和部件的清单，检查其已经正确安装，应注意容器内部的设备，如呼吸器滤芯等。⑤核对制水设备的电源连接和安全措施正常，如安全阀、压力容器、电气安全等。⑥核对相关监测用检测仪表的清单，包括流量计、压力表、电导率仪、总有机碳检测仪等；对于关键的在线检测仪表，如电导率仪和总有机碳检测仪，建议企业应进行计量或采用内部校准等方法确保仪表的准确性。鉴于工艺用水的制备属于特殊过程，而水质全项目检测有滞后性，工艺用水系统的在线监测仪表对水质的监测起到了重要作用。对在线监测设备的计量检定存在一定的实际困难，但企业应尽量对相关仪表特别是关键仪表进行计量或内部校准，并在设备的采购安装和维修换件时考虑仪表的计量检定问题。⑦确认控制系统的硬件已正确安装，软件可正常运行。⑧核对工艺用水系统中与水直接接触部分的部件和管道的相关材质证明，应符合相关标准的要求。⑨确认管道焊接符合相关标准要求，可核对焊接者的资质、相关焊接记录等，应关注焊接接缝的方式。⑩确认静压力试验合格，核对试验记录。

11确定工艺用水系统已清洗，不锈钢组件已钝化，核对清洗和钝化记录。

12确认工艺用水系统已进行了消毒。

13水处理设备的试运行，如启动、关机、报警等。

14编制工艺用水系统的生产和检验的操作规程及相关制度的草案。15操作人员和检测人员的培训及资格确认。

4 工艺用水系统的运行确认（OQ）

运行确认旨在通过客观的证据，确定工艺用水系统能够按照设定的参数运行，并产生符合标准要求的工艺用水。一般应包括以下内容：①工艺用水系统试运行，确定预处理系统、脱盐装置、后处理装置、贮存装置、控制系统和仪器仪表能够按照预定的设计参数及上下极限参数时能够正常运行，并能生产出符合标准要求的工艺用水。②自动控制系统的运转测试，一般包括控制面板功能正常，报警系统的灵敏性等。③定时监测并记录监测仪表的数据，确认运行参数的正确并确认系统到达稳定状态的时间。④模拟使用点的实际使用情况，确定使用点的使用方法，确定系统开启后终端能够正常使用的时间。⑤确定工艺用水系统的关键参数和在线监测的项目和要求，如电导率、pH值等。⑥模拟实际运行过程中可能遇到的各种情况，尤其是电源中断时系统的安全性。如设备重启、电源中断等情况下，仪器仪表、阀门应处于安全的位置，恢复正常时，系统应自动恢复到原有的工作状态。⑦应考虑不同流量下水质的情况，分别取样测试最低流量和最高流量。⑧验证相关工艺用水系统的相关管理和操作规程的适用性，一般应包括工艺用水系统的使用、监测、维护、消毒和故障排除等方面。同时还应制定工艺用水系统相关记录表单的内容。

5 工艺用水系统的性能确认（PQ）

5.1 PQ是为了保障工艺用水系统的稳定性和可靠性，一般分为三个阶段。第一阶段是用2～4周的时间对工艺用水系统进行全面的监测，在这一段时间内，工艺用水系统应能连续运行且无故障和性能的波动。第二阶段是在完成第一阶段后，在确立所有改进后的制度、操作规程的同时进行2～4周的进一步全面的监测。第三阶段是在第二阶段顺利完成后进行持续1年的连续监测，以证明系统能够长时间的稳定运行，以及季节变化和源水质量的波动对系统稳定性的影响。

5.2 第一阶段和第二阶段的验证一般为2～4周。建议验证周期为4周，为制定第三阶段每个取样点的取样频次提供充足的数据依据。第三阶段的验证一般为1年或若第一阶段和第二阶段的测试数据是合格的，可设定三个验证阶段的总时间为1年。

5.3 应制定详细的取样计划，规定各个取样点的取样频率。第一阶段一般应每天每个取样点做全项目检测。第二阶段一般应每周每个取样点至少做一次全项目检测，但应每天至少有一个取样点做一次全项目检测。第三阶段的取样点、取样频率和检测项目可基于前两个阶段的情况制定，可逐步简化到正常的监测模式，但一般应每周至少每个取样点至少做一次全项目检测。对于注射用水应每天至少有一个取样点做全项目检测，且保证每周每个取样点至少做一次全项目检测。

原则上企业应在性能确认的第一阶段和第二阶段对所有的使用点进行全项目的检测，以确认每个检查点的水质要求和稳定情况。鉴于部分企业的使用点较多、检测能力不足的实际情况，企业也可根据实际情况适当减少取样点，但应制定取样计划，给出取样点选择的依据，并在能力允许的情况下尽量测量更多的取样点。取样计划的制定，应重要考虑使用点的分布情况，关键程度，失败历史记录，取样结果的稳定性等情况。若使用点较多，企业可减少取样点，但应至少包括贮水罐、总送水口、总回水口和关键使用点，并在取样计划中给出取样点选择的依据。

5.4 应制定取样程序，并参照实际使用水的方法来规定使用点如何取样。若使用点连有软管，取样应在软管末端；若操作规程规定在使用前应先冲洗管道，如在这个使用点取样的时候，也要在冲洗后取样。

5.5 第一阶段一般应确定并批准工艺用水系统的相关管理和操作规程，一般应包括工艺用水系统的使用、监测、维护、消毒和故障排除等内容。同时，还应确定并批准工艺用水系统相关记录表单的内容。

5.6 第一阶段生产的工艺用水不可用于实际生产，第二阶段和第三阶段生产的工艺用水可用于实际生产。

5.7 第一阶段和第二阶段应汇总各个取水点的监测数据，进行统计分析，确定水质监测的警戒线和行动线。应根据各阶段数据分析的情况和企业的实际生产情况，确定停产后需再验证的周期。若企业有能力，建议选取关键参数，每月监测源水的质量，以作为水质对照的基本线。

6 工艺用水系统的再验证

再验证是指一项生产过程、一个系统或设备或一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，为证实其验证状态没有发生漂移而进行的确认。一般在以下情况下应重新确认：①生产一定周期后。一般应每年对工艺用水系统进行再确认。②制水系统进行搬迁的，应进行再确认。③工艺用水系统的维护、部件更换后，生产企业对变化情况进行记录。同时，还应根据变更部分对整体系统运行质量和稳定性的影响进行评价，必要时应进一步开展检测和再验证工作。④停产一定周期后应进行再确认。