难治性丙型肝炎中西医治疗研究

2013-03-31于晓雯薛博瑜

长春中医药大学学报 2013年1期

于晓雯，薛博瑜

(南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210046)

难治性丙型肝炎是指病毒学无应答或低应答，包含病毒和患者2方面因素，其中与病毒本身有关的因素主要为基因1型或4型HCV感染、高病毒载量(HCV RNA4×105～8×105IU/mL)；合并其他病毒感染，特别是与HBV或HIV重叠感染。相关个体因素如男性、年龄较大(40岁以上)、非裔、合并HIV感染、静脉药瘾、依从性差、体质量指数较高(体质量超过85 kg)、代谢综合征和胰岛素抵抗、具有进展性肝纤维化和肝硬化的患者、干扰素类型、干扰素和利巴韦林剂量、疗程等。只要是通过常规治疗不能获得SVR(持续病毒应答率(sustained virological response，SVR))的患者，均可定义为难治性丙型肝炎患者。

1 西医治疗

1.1 方式选择 1)根据患者临床特点给予高剂量标准化治疗方案。Fried等[1]对基因1型、高病毒载量和体质量>85 kg的188例难治性慢性丙肝患者SOC治疗48例,显示足量或强化治疗对难治性丙型肝炎患者具有重要意义。2)在原有治疗方案的基础上延长疗程有助胞内病毒复制的有效抑制和病毒感染细胞的清除。3)药物减量的时期和方式。4)调整方案再治疗。5)小分子去干扰素疗法，目前也在探索中。Gao M等[2]研究在基因1型的患者中，直接抗病毒药物BMS-790052用药24 h后检测的平均病毒载量降低3.3 log10。

1.2 药物研究 1)干扰素(IFN-W)：可控缓释白蛋白IFN-W；白蛋白IFN-2b；PegIFN-2b。2)RBV异构物左旋对映异构体Levovirin和非活性原型药Viramidine。

新型治疗药物主要是特异性靶向抗HCV治疗药物，常用的有2大类:为NS5B RNA聚合酶抑制剂和HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂。1)NS5B RNA聚合酶抑制剂分为:核苷类似物抑制剂(NI)和非核苷类似物抑制剂(NNI)。NI的抑制原理是非磷酸化的NI进入感染细胞后，通过胞内磷酸激酶催化，转变为具有活性的NTP，后作为NS5B的底物与胞内NTPs竞争，参与催化RNA复制。NTP形式的NI被插入到新生RNA链上后，其糖元上的特殊结构会阻止后续碱基插入，从而抑制新生RNA链延伸[3]。如R7128、R1626。新型NI类抑制剂IDX184已进入临床试验。NNI通过与NS5B RNA聚合酶表面的变构位点结合,改变酶的空间构象，从而抑制其活性。研究[4]表明，NS5B RNA聚合酶表面至少存在4个变构结合位点。如VCH-759、HCV-796。新型NNI类抑制剂GS-9190，GSK625433，VCH-916，PF-868554，ABT-333，ANA598已进入Ⅰ期临床试验。2)NS3/4A SP抑制剂分为:可逆共价结合和非共价结合抑制剂。可逆共价结合抑制剂原理是利用不易被切割的底物类似物来竞争NS3/4A SP的反应中心，从而降低其活性,抑制病毒的复制[5]。如拟肽类抑制剂Telaprevir及Boceprevir。非共价结合抑制是基于NS3/4A SP的酶切产物设计的。BILN2061及TMC435350属大环拟肽类药物。

2 中医治疗

2.1 中医基础学说研究难治性丙型肝炎从临床症状、致病因素等特性来看，当属中医学“虚劳”“疫毒”“胁痛”“黄疸”“症积”等范畴。湿热疫毒、阴邪湿毒、邪气伏藏的学说普遍为学者所接受。素体虚弱或素有湿热内阻，复感邪毒，困阻中焦，脾胃失健，肝气郁滞，疏泄不利，气滞血瘀，病至后期，由于邪愈盛而正愈虚，形成虚实夹杂的局面。在证型主要分为气虚邪恋型、肝郁脾虚型、湿热中阻型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型、瘀血阻络型6型。由于地域及师承所限，各家学说各有其璀璨之处，基于病机主要治法分为活血化湿解毒以直击病邪,与补益正气扶正以驱邪。金实等[6]采用清热解毒、清肝凉血、化瘀补正法施治。车念聪等[7]以伏气为特征，从伏气理论及卫气营血等辨证模式来指导治疗。陈建杰等[8]认为湿毒伤肝为因，肾气亏虚为本，以补益肝肾的方法治疗。葛香芹[9]用逍遥散合四君子汤化裁治疗肝郁脾虚证型丙肝。

2.2 方药治疗中医药治疗难治性丙肝主要基于成药、汤方研究与中西医结合疗法，旨在提高HCV RNA的转阴率及减轻疾病进展过程中的疾病表现症状及SOC治疗中的不良反应。1)促HCV转阴抗病毒,提高应答率，刘秀英等[10]采用侗药松栀丸治疗慢性丙型肝炎，结果血清学标志物抗-HCV的转阴率为33.9%。殷杰等[11]使用丙肝宁冲剂(由水牛角、虎杖、大黄、赤芍等组成)治疗后患者 HCV-RNA转阴率达到51.2%。李莹等[12]观察苦参素联合疏肝健脾方(柴胡、制香附等)对28例肝郁脾虚慢性丙肝患者免疫功能及病毒应答的影响，中药组48周以后完全应答率和部分应答率分别为48%和32%,略低于对照组SOC治疗的55.56%和33.33%，而随访过程中中药组复发的病例数明显少于对照组。孙学华等[13]用清肝冲剂治疗127例慢性丙型肝炎，治疗肝功能中ALT、AST复常率分别为60%和52.9%,HCV RNA阴转率为30.71%。聂红明等[14]使用扶正解毒方(黄芪、白术、栀子等)联合标准治疗方案，治疗6个月后治疗组和安慰剂组的HCV RNA阴转率分别为80.47%和70.63%。2)针对缓解症状，改善肝功能，提高机体免疫力，改善药物不良反应，张绍辉等[15]采用三草参汤(白花蛇舌草、鸡骨草、甘草等)治疗丙肝可减轻肝细胞变性坏死，促进肝细胞再生，抑制肝组织纤维增生功能，提高细胞和体液免疫功能。苏保亮等[16]发现复方丹芪颗粒剂和甘利欣胶囊治疗HCV,可提高肝功能复常率，阻断和逆转肝纤维化。刘光伟等[17]应用健脾清化方联合SOC治疗提高患者外周血CD4+水平,对抗药物不良反应。陈建杰等[18-19]利用清肝冲剂(人参、黄芩、柴胡等)和补肾冲剂(巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、虎杖等)治疗慢性丙型肝炎在改善中医证候、提高肝功能复常率和病毒应答率取得显著疗效。

3 结语

目前，中西医对于难治性丙型肝炎的治疗仍处于探索阶段。中医治疗和在用药上还是较多的依据医者自身的临床经验，统计有一定难度。同时缺乏特异性的针对病毒的中药，以及中药对个体药物不良反应的实验数据，中草药抗病毒的作用和机理有待于深入研究和探讨。但现阶段中医药治疗对提高免疫应答，抗病毒药物不良反应，改善代谢紊乱等方面有一定优势。对有标准化治疗禁忌、不能耐受标准化治疗不良反应或无经济条件者，中药治疗可起支柱作用。今后应进一步优化丙型肝炎的中医药诊治方案，以提高患者生活质量。

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