调节脂蛋白水平治疗心血管疾病的研究进展

牛津津，胡 钢

（长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院心内科，湖北 荆州434020）

近年来，心血管疾病的发病率及死亡率与日俱增，包括动脉粥样硬化（AS）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）、高血压病等。其中CHD已成为目前中国成年人住院和死亡的首要原因。美国科学家研究显示，从20岁开始就有AS的人群比例在迅速增加，50岁以上人群中，有85%冠状动脉已有斑块。

发生心血管疾病的危险因素很多，其中血脂异常、高血压病、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肥胖（尤其是向心性肥胖）等，都与机体代谢紊乱有关。血脂异常包括LDL－C水平升高、甘油三酯（TG）水平升高、HDL－C水平降低和总胆固醇升高等［1］。目前，无论国内还是国外血脂异常的治疗主要以LDL－C水平及HDL－C水平为目标，通过临床药物及饮食习惯等干预调节，从而达到预防AS的目的，进一步降低急性心血管事件的发病风险。我们综述了LDL－C水平及HDL－C水平与心血管疾病的相关性，对调节脂蛋白水平治疗心血管疾病取得的进展成果进行综述。

1 HDL与心血管疾病

HDL主要由载脂蛋白（如Apo A－I、Apo A－II、Apo C及Apo E等）、胆固醇和磷脂组成。血浆中HDL含量主要由HDL中胆固醇水平即（HDL－C）来衡量。HDL－C有多种生理功能：①促进胆固醇逆转运（RCT）。②抑制LDL－C氧化。③调节血管内皮祖细胞［2］。④抑制黏附因子表达等［3］。HDL－C对血管具有保护作用，HDL－C水平低下可诱导心血管事件的发生。

荟萃分析显示：HDL－C水平降低大大增加心血管疾病的发生风险，同时增加男性脑中风发生概率。当老年男性 HDL－C＜1.04 mmol／L时，血栓性脑卒中的发生率是 HDL－C＞1.56 mmol／L的3倍［4］。

Miller等［5］分析了740例冠心病患者（TG水平正常）心血管疾病预后情况，历经13年随访发现，HDL－C水平下降的患者中75%患者复发，而HDL－C≥0.9 mmol／L的冠心病患者中只有45%复发。这说明低水平HDL－C水平影响心血管疾病的预后。

综上，HDL－C水平下降与心血管疾病的发生发展关系密切，提高HDL－C水平可显著降低心血管疾病的发生，从而改善预后。因此，升高HDL－C水平具有重要的临床意义。

2 LDL与心血管疾病

LDL的核心组分是甘油三酯和胆固醇脂，表面是载脂蛋白、游离胆固醇和磷脂。LDL有许多亚组分，其中A型（低密度、较大颗粒，直径＞26.2 n m）、B型（高密度、较小颗粒，直径＜25.5 n m）以及二者均不占优势的中间密度LDL具有重要的临床意义。大量研究表明B型较A型更容易致心血管疾病。这可能与以下原因有关：①B型颗粒小而多，易侵入动脉壁，与氨基葡聚糖结合，黏附于细胞上，导致胆固醇沉积。②B型颗粒在血浆中停留时间较长。③B型颗粒更易被氧化及被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞。④对氧化作用敏感。⑤能够调节动脉壁细胞中的其他生化反应，如内皮功能紊乱、内皮细胞的血栓素分泌增加等［6］。较高的LDL水平直接诱导心血管疾病的发生。

另外，LDL内含有大量多价不饱和脂肪酸，在氧自由基促使下可氧化生成氧化低密度脂蛋白（oxidized l ow density lipopr otein，ox－LDL）。ox－LDL参与泡沫细胞的形成，促进细胞黏附和巨噬细胞源性泡沫细胞、平滑肌细胞增生和平滑肌细胞源性泡沫细胞的产生，加速血小板黏附、聚集、血栓形成，损伤内皮细胞，加剧AS进程［7］。随着脂质氧化理论的出现与应用，使用抗氧化药物抑制脂质氧化修饰已成为一个崭新的治疗途径。

3 临床干预

长期血脂异常或紊乱可直接导致AS等心脑血管疾病的发病率及死亡率。调节脂蛋白水平对防治血管疾病、提高生活质量、延长寿命意义非凡。当血脂超过其规定范围，应首先选择调节生活方式。研究显示，通过戒烟、减轻体质量、有氧运动及适量的乙醇摄入均可以提高HDL水平，降低急性心血管事件发生［1］。如此，不仅显著提高HDL－C水平，还可以改善HDL功能，是目前最有效、安全及经济的方法。当生活方式调节效果不理想时，应配合使用药物干预。目前脂蛋白水平调节主要通过降低LDL－C水平和升高HDL－C水平来实现防治心血管疾病的目的。

3.1 提高 HDL－C水平

临床常用的提高HDL－C水平的药物主要是他汀类药物、纤维酸类药物、烟酸类药物、CETP抑制剂等。他汀类药物是目前研究最多且疗效最为肯定，临床获益最广的调脂药物。而烟酸类是目前升高HDL最有效的药物［8］。研究表明，与单独用药相比，他汀类药物联合烟酸类药物能够有效提高HDL水平，减少冠心病的发生发展及AS斑块的进展速率、稳定斑块［9］。

Torcetrapib是CETP抑制剂的代表药物，小样本临床试验表明可提高HDL－C水平。但与阿托伐他汀联合使用24个月后，并没有减速AS的进程，甚至有加速的趋势，这可能与其影响血压有关［10］。这就提示调脂过程不仅要调节HDL－C水平，还应关注HDL的功能。

中药治疗血脂异常也取得了一定的成果［11］。崔德成等［12］发现，泽泻汤和小柴胡汤联用能极显著提高 HDL值（P＜0.01）。

3.2 降低LDL－C水平

目前针对LDL－C的治疗主要集中在降低LDL－C水平以及抗氧化治疗。中药在调节LDL－C水平中发挥重要作用。王亚红等［13］发现，人参皂苷能显著降低小鼠LDL－C及血清TC水平，对防治高脂血症、肥胖及AS等并发症有重要意义。孟晓萍等［14］研究发现，注射用丹参（冻干）能够抑制ox－LDL的形成过程，能够减缓AS的进程。

4 小 结

综上所述，LDL及HDL水平与心血管疾病的发生发展有着密切的联系，LDL水平升高及HDL水平低下均可诱导冠心病、AS等疾病的发生。通过改变生活方式及临床药物干预可以有效防治心血管疾病的发生。目前常用药物主要有他汀类药物、纤维酸类药物、烟酸类药物、CETP抑制剂以及中药等。随着生物化学等基础领域的不断发展，今后的治疗方法将会向载脂蛋白［15］、基因疗法等方面过渡。另外，深入研究血脂蛋白亚群及其功能也将成为今后研究的重点。我们也期待更多大规模的临床实验问世，最终用于临床，服务人类。

［1］叶林书 .高密度脂蛋白胆固醇低下与心血管疾病及药物干预［J］.世界临床药物，2005，26（3）：168－174.

［2］龚海荣 .高密度脂蛋白与血管内皮祖细胞［J］.中国动脉硬化杂志，2010，18（1）：82－84.

［3］王宇朋，王萍，李虹伟 .高密度脂蛋白与血栓［J］.北京医学，2011，33（4）：347－349.

［4］Curb JD，Abbott RD，Rodriguez BL，et al.High density lipoprotein cholesterol and the risk of stroke in elderly men：the Honol ulu heart program［J］.Am J Epidemiol，2004，160：150－157.

［5］Miller M，Seidler A，witerovich PO，et al.Long－ter m predictors of subsequent cardiovascular events with coronary artery disease and desirable levels of plasma total choleaterol［J］.Circulation，1992，86：1165－1170.

［6］秦彦文，王绿娅 .小而密低密度脂蛋白的研究进展［J］.中国临床药理学与治疗学，2004，9（4）：370－373.

［7］陈富荣，章怡伟，张娜，等 .低密度脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化相关性的研究进展［J］.现代中西医结合杂志，2010，19（10）：1294－1296.

［8］徐中林，何巧，赵义发，等 .烟酸对冠心病患者高密度脂蛋白和主要心血管事件的影响［J］.重庆医科大学学报，2009，34（8）：1118－1120.

［9］周领，雒云祥，张兰芹 .高密度脂蛋白水平降低的中西医结合治疗进展［J］.现代中西医结合杂志，2008，17（26）：4205－4207.

［10］Kastelein JJ，van Leuven SI，Burgess L，et al.Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia［J］.N Engl J Med，2007，356：1620－1630.

［11］李恒辉，陈素红，吕圭源 .中药对高密度脂蛋白和低密度脂蛋白影响的研究进展［J］.亚太传统医药，2010，6（3）：128－129.

［12］崔德成，崔丽平 .自拟泽泻柴胡汤治疗高脂血症的临床观察［J］.北京中医，2004，23（3）：152－154.

［13］王亚红，秦建国，郭维琴，等 .人参皂苷抗高脂血症及动脉粥样硬化的实验研究［J］.中医药学刊，2006，24（3）：116.

［14］孟晓萍，武敏 .注射用丹参（冻干）对实验性动脉粥样硬化兔基质金属蛋白酶和氧化低密度脂蛋白的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（1）：36－37.

［15］范永臻，王振坤 .高密度脂蛋白－重要而又尚未攻克的靶点［J］.心血管病学进展，2010，31（1）：37－40.