C反应蛋白与冠心病关系的研究进展

赵 亮

（长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院儿科，湖北 荆州434000）

徐 毅

（荆州市第二人民医院骨科，湖北 荆州434000）

据世界卫生组织估计，心血管疾病是全球死亡率的首要原因，占据了世界范围内成人死亡率的一半以上，而最主要的心血管疾病就是冠心病［1］。冠心病是冠状动脉管壁形成粥样斑块并造成血管腔狭窄所致的心脏病变，其病因至今尚未完全清楚，现认为与高血压、高脂血症、高粘血症、糖尿病、内分泌功能低下及年龄等因素有关。近年来，炎症学说备受重视，越来越多的证据表明炎症在CHD的发生、发展和预后中起重要作用。炎症在心血管事件发生发展的过程现认为是动脉内膜受损伤后，氧化低密度脂蛋白增多，其诱发局部免疫反应所致。在炎症反应过程中，系统或局部组织可以产生一系列的炎症标志物。现对炎症标志物C反应蛋白（CRP）做一综述。

1 CRP简介

CRP是能和肺炎链球菌的荚膜C多糖结合，由5个相同的亚单位（23 KD）以非共价键聚集而成的一种环状五聚体蛋白，其分子量为115 KD，半寿期为19h，多由巨噬细胞及中性粒细胞产生的IL－6、IL－1、TNF等刺激肝脏合成的一种反应蛋白，健康人血中浓度极低，在外伤、局部缺血、烧伤、各种感染时会迅速上升，有时可上升1000倍以上，升高程度和感染程度正相关。人体内CRP长时期保持恒定，无昼夜节律变化，不受进食影响，易于在血中监测，因而可作为慢性亚临床炎症反应的检验标志。但临床常规测定普通CRP的方法检测线性一般为3～200 mg／L，因缺乏较高的灵敏性从而不足以预测心血管事件的危险。近年采用免疫比浊法等技术大大提高了分析灵敏度，在低浓度CRP（如0.15～10 mg／L）测定范围内有很高的准确度，用这些方法所进行测定的CRP称为高敏CRP（hs－CRP）［2］。

2 CRP与冠心病

Kuller等［3］首次采用前瞻性巢式病例对照研究去了解CRP和冠心病之间的关系，在这项多因素危险因子干预试验研究（The Multiple Risk Factor Inter vention Trial，MRFIT）共纳入246名冠心病患者和491名志愿者，经最高超过17年的随访发现CRP与冠心病死亡率存在相关性。随后针对此问题进行了大量的研究，但研究结果尚不一致。最近Buckley等［4］协助美国预防局特别组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）确定CRP是否能指导心血管危险评估，其工作采用了meta分析方法，纳入的23项队列分析在校正其他冠心病危险因素后发现CRP与冠心病有很强的联系（OR＝1.60，95%CI＝1.43～1.78）。除此之外，作者选取其中的四项大型队列研究来确定不同CRP水平是否与冠心病之间有联系，结果表明CRP水平升高增加了志愿者患冠心病的风险，提示CRP危险分层的必要性。与最近“美国心脏协会”和“美国疾病预防控制中心”推荐相一致，其推荐采用CRP水平来评估个体罹患心脑血管疾病的风险，并作为采取相应预防和干预措施的参考。美国心脏协会规定CRP＞1 mg／L为低危，CRP1 mg／L～3 mg／L为中危，CRP＞3 mg／L为高危人群。但也有学者对统一CRP值表示质疑，Shah等［5］对全球89项相关大型研究共221287参与者进行了meta分析，在校正年龄、身体质量指数（BMI）、吸烟和基因多态性等因素后，发现非裔美国人的平均CRP水平最高（OR＝2.60，95%CI＝2.27～2.96），其后依次为西班牙人（OR＝2.51，95%CI＝1.18～2.86）、南亚人（OR＝2.34，95%CI＝1.99～2.80）、白人（OR＝2.03，95%CI＝1.77～2.30）和东亚人（OR＝1.01，95%CI＝0.88～1.88）。这表明一半以上年龄＞50岁的非裔美国人和西班牙人的CRP值可能会超过2 mg／L，而近半东亚人的CRP值在1 mg／L左右，故单一临界值并不能覆盖全部人群。我国中科院上海生命科学院的林旭研究小组［6］对全国3000多个志愿者进行CRP水平研究，研究人群来自我国各主要城市的城镇和农村人口，年龄在50岁至70岁之间，其男女各半。研究发现我国中老年人群的整体CRP水平仅为美国的一半左右，中位值为0.68，只略高于日本人。近半患有心脑血管病、糖尿病等代谢综合征的受调查病人CRP水平甚至低于1，如果用美国标准来看只是“低危”水平。因此中国与西方CRP的“分数线”划分可能并不一致。若把国内全体样本进行细分，最高水平组的OR值仅为1.5左右。并且与西方研究相比，我国人群对CRP浓度变化更为敏感，CRP小幅升高即伴随着代谢综合征危险性的显著增加，其中肥胖人群的危险性增加尤为显著。研究同时发现国人CRP水平在南北和城乡之间存在显著差异，表现为“北高南低”和“城高乡低”。因此，美国心脏协会规定的CRP诊断标准可能并不适合中国人群，CRP值可能需要进一步调整。

3 CRP基因多态性与冠心病

同一种疾病其临床表现、疗效及预后在不同个体间差异显著，现已明确基因多态性是造成其差异的重要原因。人类研究基因多态性与疾病的关系是从组织相容性抗原（HLA）基因开始的。近年来，疾病基因多态性与临床表型的联系已越来越受到学者重视。CRP基因多态性与冠心病遗传协作组（CRP CHD Genetics Collaboration，CCGC）［7］根据研究需要建立了一个中心数据库（37000名 CHD患者，120000名志愿者），里面详细记录了个体年龄、性别、心血管事件结局、CRP基因多态性、CRP水平和其他一系列指标，其工作目的在于了解轻度炎症与冠心病的相关性以及明确CRP是否是冠心病的致病原因之一。Verzilli等［8］对以前发表的相关文献通过贝叶斯统计分析法鉴别并总结出了几个与CRP浓度变化有关的CRP基因变异。与此同时，Lawlor等［9］针对CRP基因多态性＋1444C＞T（rs1130864）多态性与CRP浓度及冠心病的关系进行了系统评价，该项分析共纳入了5项以前欧洲的大型研究（共18647人，包括4610名冠心病患者），研究表明CRP水平与潜在的混杂因素（年龄、性别、社会经济地位、体力活动、吸烟和身体质量指数）有关，与我国学者结论一致［10］，而＋1444C＞T与混杂因素无关。在排除一系列混杂因素后，结果显示CRP水平与冠心病之间有联系（OR＝1.07，95%CI＝1.02～1.13），＋1444C＞T的TT型与CRP水平也有联系（OR＝1.21，95%CI＝1.15～1.28），但是＋1444C＞T与冠心病之间无相关性（OR＝1.01，95%CI＝0.88～1.16）。Zacho等［11］。针对4种CRP基因多态性（1081G＞A，223C＞T，390C＞T＞A，3678T＞G）与冠心病的关系进行了系统评价，此项分析共纳入4项独立的白人队列研究（共50000人，均为丹麦血统，包括6545名冠心病患者），研究表明CRP水平升高增加了患冠心病的危险（OR＝1.6，95%CI＝1.2～2.1），并且4种基因多态性的协同作用能增加志愿者原CRP水平的64%。因为基因CRP水平与冠心病之间的相关性，作者推测这些基因多态性协同作用能增加32%可能患冠心病的危险。但是meta分析结果表明这4种基因多态性的协同作用与冠心病的危险性无关，其机制还有待进一步研究。

4 CRP药物干预及冠心病防治

CRP水平在心脏病发作之后显著升高［12］，可能会引起组织缺血坏死加剧并使得心脏病发作后周围组织损伤。Gill等［13］利用小鼠冠状动脉和脑动脉结扎实验证实了这一结论。因为小鼠的CRP不能激活小鼠的补体，因此在小鼠中注入人类的CRP进行实验。研究发现CRP与暴露在受损组织上的配体结合并激活补体增加了心肌和脑组织梗塞的面积，这表明药物干预CRP可能对冠心病患者的预后有极大地改善。在此研究基础上，Pepys等［14］设计了一种专门抑制CRP的小分子抑制剂1，6－双磷酸胆碱－己烷。在小鼠实验中，发现该化合物能与CRP分子结合并使其丧失功能，证实其可能防止心肌梗塞患者梗死组织的面积增加，该研究是一种颇具希望的心脏保护方法，但是现在尚无大规模前瞻性研究去证明。与此同时，研究药物预防作用的JUPITER研究［15－16］受到了人们广泛的关注。该研究是一项多中心随机对照的大规模临床试验，共纳入17802例低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平正常（＜130 mg／dl），但CRP水平升高（≥2 mg／L）的健康人群，随机服用瑞舒伐他汀（rosuvastatin）20 mg／d或安慰剂。在随访1.9年后该实验结果表明，在基线状态下，瑞舒伐他汀组和安慰剂组的平均LDL－C为108 mg／dl，两组CRP水平分别为4.2 mg／L和4.3 mg／L。随访后发现瑞舒伐他汀组的LDL－C和CRP水平的降幅较安慰剂组分别减少了50%和37%。两组首次发生主要心血管事件数分别为142例和251例；与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组发生主要心血管事件风险减少了44%，而心脏病死亡风险减少了21%。该研究结果为他汀类药物用于高危人群心血管疾病一级预防提供了循证依据。基于这一研究结果，美国FDA已经批准对LDL－C不高的非冠心病人群如存在一项以上心血管危险因素（包括CRP升高）者可应用瑞舒伐他汀。同时，该研究结果也被加拿大心血管协会纳入该国心血管病和血脂异常防治指南。尽管研究意义重大，但也有很多学者对该结论表示了质疑［17－18］，其关系尚待阐明。

5 结 语

越来越多的学者开始关注CRP与冠心病的关系，近年来研究也取得了一系列的成果。现已明确CRP水平与冠心病存在相关性，美国心脏协会也对CRP水平进行了分级。但是由于种族及地域的关系，各地区人群平均CRP值有显著性差异，CRP值可能需要进一步调整。于此同时，关于药物干预CRP在冠心病防治中的作用现争议较大，还有待进一步的研究。

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