乙醇与氟马西尼的量效关系

陈涤时　武静茹

【摘要】 目的：探讨氟马西尼与引起中枢抑制的乙醇之间的量效关系。方法：将50只小鼠随机分为2个大组（n=25），分别用15 ml/kg的45%、60%乙醇溶液灌胃。将低浓度乙醇组随机分成5个小组（n=5），待翻正反射消失1 min后，分别给各组小鼠腹腔注射20 ml/kg的生理盐水、0.01 mg/ml、0.05 mg/ml、0.08 mg/ml、0.1 mg/ml的氟马西尼溶液。高浓度乙醇组操作同低浓度乙醇组。观察小鼠的反应，以及翻正反射消失的持续时间，即睡眠时间（sleeping time，ST）。结果：氟马西尼对低浓度乙醇组的ST影响无明显趋势，氟马西尼对高浓度乙醇组的ST较生理盐水组缩短，但无显著性。结论：不能完全否认苯二氮卓受体在乙醇中枢抑制中的作用。

【关键词】 乙醇； 氟马西尼； 苯二氮卓受体； 中枢抑制

中国酒文化源远流长，然而过度嗜酒，会引起头痛眩晕、呕吐、烦躁、神识模糊等，并会引起机体生理功能紊乱，从而造成疾病，危害人体健康[1]。随着人们生活水平的提高，如何解决饮酒带来的危害受到了越来越多的关注。然而，迄今为止，有关乙醇导致神经系统损伤的机制尚未完全阐明，临床治疗效果也不令人满意[2]。乙醇中毒主要表现为中枢抑制作用，氟马西尼作为苯二氮卓受体的阻断剂，具有催醒作用，但其本身并无明显的药理作用，即使静脉注射达0.1 mg/kg，对呼吸也无任何影响[3]，研究其在解酒方面的作用具有一定的临床意义。另外，不同浓度的乙醇作用在中枢会产生不同的效应，这是否会影响氟马西尼的作用效果也不甚明了。所以本实验旨在研究氟马西尼对腹腔注射乙醇引起中枢抑制小鼠是否有催醒作用及两者之间的量效关系。

1 材料与方法

1.1 实验动物 健康昆明种小鼠50只，体重15～26 g，由徐州医学院实验动物中心提供，雌雄不拘。

1.2 实验药品 无水乙醇由国药集团化学试剂有限公司生产（批号20090527）；氟马西尼注射液由浙江奥托康制药集团股份有限公司生产（批号20110203）。

1.3 实验方法

1.3.1 模型制备与分组 按分层随机区组设计将小鼠分为两组（n=25）：低浓度乙醇组（L组），高浓度乙醇组（H组），再将低浓度乙醇组小鼠各随机分成5个小组（n=5）。L组小鼠给予15 ml/kg的45%乙醇溶液灌胃，H组小鼠给予15 ml/kg的60%乙醇溶液灌胃。

1.3.2 给药方法 灌胃后，观察小鼠反应以及翻正反射消失情况，待翻正反射消失1 min后，分别腹腔注射20 ml/kg的生理盐水、0.01 mg/ml、0.05 mg/ml、0.08 mg/ml、0.1 mg/ml的氟马西尼溶液，观察小鼠的ST。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，实验结果各小组之间的比较均采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

低浓度乙醇组ST无明显变化趋势，而高浓度乙醇组ST缩短，但与生理盐水组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3 讨论

急性乙醇中毒主要引起中枢神经系统先兴奋后抑制状态，其毒性作用为先致大脑皮层兴奋，继之皮层下中枢和小脑活动受累，大脑皮层、丘脑、基底节、脑干等脑区的脑血流量下降，最后使延髓、血管运动中枢和呼吸中枢受抑制，严重者发生呼吸、循环衰竭致死[4]。在本实验中，低浓度乙醇溶液灌胃小鼠呈现亢奋状态，在笼子里四处逃窜，对实验者抓捕反应十分敏感；而高浓度乙醇溶液灌胃小鼠很快就出现抑制状态，甚至对实验者的抓捕也没有明显反应。

乙醇在中枢γ-氨基丁酸（GABA）受体上有相应的作用位点。GABA是中枢神经系统中介导抑制性突触传递的神经递质，通过GABAA、GABAB和GABAC三种亚型受体介导广泛的生理效应。GABAA受体广泛分布于中枢神经系统内，是最为普遍的抑制性神经递质受体，可介导GABA的大部分生理学功能。GABAA受体是Cl-通道的门控受体，不仅有GABA的结合位点，还有变构剂结合位点。变构剂与GABAA受体相应位点结合，可改变受体的构象，调节Cl-通道中的流量，其中正调质变构剂包括苯二氮卓类（BZDs）和乙醇等，通过GABAA受体主要介导抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静等效应[5]。

乙醇可以改变GABA受体和转运体（GAT）的表达及功能，通过GABA受体和GAT影响GABA能神经传递过程是乙醇中毒及乙醇依赖的作用机制之一。在这一过程中又有许多影响因素参与其中，其相互作用是非常复杂的，阐明GABA能神经传递在乙醇作用中的改变有助于乙醇中毒及乙醇依赖的预防与治疗，基于GABA受体和GAT的药物研究将成为预防和治疗乙醇依赖的新亮点[6]。

BZDs药物在脑内有高亲和力的特异性BZDs受体，能增强中枢抑制性递质GABA能神经功能和突触抑制效应。BZDs的作用机制为增加Cl-通道打开频度，而乙醇也能促进Cl-内流，两者均致神经元超级化，使神经元不易兴奋，故BZDs与乙醇的临床效应有许多相似之处[7]。

而氟马西尼是BZDs的特异性阻断药，无内在活性，能通过血脑屏障，与BZDs受体结合，使受体活性降低，GABA释放减少，Cl-通道关闭，从而解除抑制性突触后电位，达到催醒作用[8]。

本实验结果显示，不同剂量的氟马西尼对不同浓度的乙醇引起的中枢抑制效应无明显作用，但有缩短趋势，可能是由于操作过程中存在不足，以及每一剂量组的小鼠数量过少，还不能够反应氟马西尼的真实作用，所以并不能说明乙醇引起的中枢抑制机制与苯二氮卓受体无关。另外，本实验采用的是无水乙醇配置的乙醇溶液，与现实生活中人们的酒精中毒也可能有一些差别。乙醇引起中枢抑制与苯二氮卓受体的关系以及氟马西尼在这过程中可能产生的影响有待进一步研究方能说明问题。

参考文献

[1] 孙文胜，马俊，谢景文.解救方药研究概况[J].甘肃中医，1998，11（3）：47-48.

[2] 李晋芳，童林艳，胡长林.慢性乙醇中毒小鼠脑组织谷氨酸和γ-氨基丁酸含量的变化研究[J].重庆医学，2010，39（18）：2411-2412.

[3] 庄心良，曾因明，陈伯銮.现代麻醉学（上册）[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2003：505.

[4] 孟庆林.盐酸钠洛酮在急诊和急性中毒的应用[J].临床荟萃，1996，11（9）：399-420.

[5] 来艳萍，刘燕强.γ-氨基丁酸A型受体在神经精神性疾病发生发展中的意义[J].中国临床药理学与治疗学，2008，13（2）：208-212.

[6] 李真，刘儒林，程秀臻.乙醇对中枢神经系统γ-氨基丁酸受体和转运体的作用[J].国际神经病学神经外科学杂志，2007，34（4）：343-346.

[7] 喻东山.苯二氮卓类药物的作用谱[J].医药导报，2010，29（1）：70-74.

[8] 张秀荣，牛松青.氟马西尼的临床应用[J].中国药学杂志，1998，33（2）：114-115.

（收稿日期：2012-10-08） （本文编辑：李静）