新型丹皮酚衍生物的合成*

楚小晶，朱莹莹，敖桂珍

(苏州大学医学部药学院，江苏 苏州 215123)

丹皮酚(1)是一种天然的酚类化合物，具有抑菌抗炎、解热镇痛、降压利尿、抗凝血、抗过敏和增强免疫功能等作用，在医药、香料、化工领域应用广泛［1］。由于1分子中含有酚羟基，熔点低、易挥发及水溶性差，室温放置很不稳定。非甾体抗炎药(NSAIDs)临床应用广泛，但是长期大剂量服用会引起诸多不良反应，特别是胃肠道副作用。席夫碱具有抑菌抗菌、抗病毒和抗肿瘤等生物作用［2］，丹皮酚席夫碱抑菌活性较1 强［3］。

目前对先导化合物的设计趋向于将多个具有生物活性的药效结构进行拼合，以期实现活性叠加。本课题组曾将1或去甲丹皮酚分别与阿司匹林、布洛芬或酮洛芬等直接拼合，得到的化合物抗炎活性大为增强［4］，但是在体内容易被水解［5，6］。

为了得到抗菌抗炎活性强且并半衰期较长的化合物，本文根据活性拼接原理，将1通过连接臂［(CH2)n或 NCH2CH2］与 NSAIDs［酮洛芬(Ⅰa)，双氯芬酸(Ⅰb)和布洛芬(Ⅰc)］偶联，合成了8个未见文献报道丹皮酚衍生物(4a，4b，5a，5b，8，9，11a和 11c，Scheme 1)，其结构经1H NMR和HR-MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT5型显微熔点仪(温度未校正);Varian Unity Inova 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Micromass OA-TOF型高分辨质谱仪。

10参照文献［3］方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基-苯乙酮(3)的合成

在反应瓶中依次加入丙酮20 mL，1 2.5 g(15.06 mmol)，无水 K2CO32.08 g(15.06 mmol)，催化量 KI及 1，4-二溴丁烷 5.46 mL(47.52 mmol)，搅拌下于室温反应14 h。过滤，滤液蒸干后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得白色固体 3 3.76 g，m.p.51.4 ℃ ～53.0 ℃，产率83.2%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.77 Hz，1H，ArH)，6.53(dd，J=8.79 Hz，1.64 Hz，1H，ArH)，6.43(d，J=1.85 Hz，1H，ArH)，4.08(t，J=5.66 Hz，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.50(t，J=5.98 Hz，2H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.16 ～2.00(m，4H，CH2)。

用类似的方法合成2，6和7，其表征数据［7］与Scheme 1预期结构吻合。

(2)4，5，8和9合成(以5a为例)

在反应瓶中依次加入干燥DMF 10 mL，Ⅰa.85 mg(0.33 mmol)，无水 K2CO346 mg(0.33 mmol)及少量KI，搅拌下于室温反应1 h。加入3 0.1 g(0.33 mmol)，于室温反应10 h。加水10 mL稀释，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，滤液蒸干后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4 ∶1)纯化得油状物5a 0.124 g。

用类似的方法合成无色油状物4a，4b，5b，8和9。

4a:产率 70.1%;1H NMR δ:7.82(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.76(m，4H，ArH)，7.61(d，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.49(m，3H，ArH)，7.39(t，J=7.7 Hz，1H，ArH)，6.50(dd，J=8.8 Hz，2.2 Hz，1H，ArH)，6.32(d，J=2.1 Hz，1H，ArH)，4.31(m，2H，CH2)，3.97(t，J=6.1 Hz，2H，CH2)，3.80(m，4H，CH，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.15(quint，J=6.2 Hz，2H，CH2)，1.54(d，J=7.2 Hz，3H，CH3);HR-MS:Calcd for C28H29O6{［M+H］+}461.196 4，found 461.197 0。

4b:产率 79.3%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.76 Hz，1H，ArH)，7.33(d，J=8.05 Hz，2H，ArH)，7.22(t，J=7.53 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.71 Hz，1H，ArH)，6.95(m，2H，ArH)，6.86(s，1H，NH)，6.52(m，2H，ArH)，6.37(d，J=2.16 Hz，1H，ArH)，4.38(t，J=6.32 Hz，2H，CH2)，4.07(t，J=6.13 Hz，2H，CH2)，3.83(m，5H，CH2，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.23(quint，J=6.20 Hz，2H，CH2);HR-MS:Calcd for C26H28NO5Cl2{［M+H］+}502.118 8，found 502.119 8。

5a:产率 79.6%;1H NMR δ:7.82(d，J=8.76 Hz，1H，ArH)，7.78(m，3H，ArH)，7.66(d，J=7.58 Hz，1H，ArH)，7.57(m，2H，ArH)，7.46(m，3H，ArH)，6.51(dd，J=8.76 Hz，2.21 Hz，1H，ArH)，6.39(d，J=2.15 Hz，1H，ArH)，4.18(t，J=5.44 Hz，2H，CH2)，3.99(t，J=5.32 Hz，2H，CH2)，3.88(m，4H，CH，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，1.88(m，4H，CH2)，1.55(d，J=2.67 Hz，3H，CH3);HRMS:Calcd for C29H31O6{［M+H］+}475.212 1，found 475.209 7。

5b:产率 85.8%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.75 Hz，1H，ArH)，7.34(d，J=8.05 Hz，2H，ArH)，7.22(d，J=7.55 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.62 Hz，1H，ArH)，6.97(m，2H，ArH)，6.92(s，1H，NH)，6.52(m，2H，ArH)，6.40(d，J=2.15 Hz，1H，ArH)，4.24(t，J=5.63 Hz，2H，CH2)，4.02(t，J=5.29 Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.81(s，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，1.90(m，4H，CH2);HR-MS:Calcd for C27H30NO5Cl2{［M+H］}516.134 5，found 516.131 7。

8:产率 75.6%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.74 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=7.82 Hz，2H，ArH)，7.05(d，J=7.78 Hz，2H，ArH)，6.52(d，J=8.72 Hz，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，4.28(m，2H，CH2)，3.92(t，J=6.11 Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.70(q，J=7.08 Hz，1H，CH)，2.54(s，3H，CH3)，2.41(d，J=7.16 Hz，2H，CH2)，2.12(quint，2H，CH2)，1.89(m，1H，CH)，1.49(d，J=7.14 Hz，3H，CH3)，0.87(d，J=6.61 Hz，6H，CH3);HR-MS:Calcd for C25H33O5{［M+H］+}413.232 8，found 413.232 9。

9:产率 70.6%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.74 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=7.82 Hz，2H，ArH)，7.05(d，J=7.78 Hz，2H，ArH)，6.52(d，J=8.72 Hz，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，4.28(m，2H，CH2)，3.92(t，J=6.11 Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.70(q，J=7.08 Hz，1H，CH)，2.54(s，3H，CH3)，2.41(d，J=7.16 Hz，2H，CH2)，2.12(m，5H，CH，CH2)，1.49(d，J=7.14 Hz，3H，CH3)，0.87(d，J=6.61 Hz，6H，CH3);HR-MS:Calcd for C26H35O5{［M+H］+}427.248 4，found 427.248 6。

(3)11的合成(以11c为例)

在反应瓶中依次加入布洛芬0.325 g(1.57 mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC)0.355 g(1.72 mmol)，催化量对二甲氨基吡啶(DMAP)及干燥THF 10 mL，搅拌使其溶解;分三次加入10 0.3 g(1.43 mmol)，于室温反应10 h。过滤，滤液蒸干后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5∶1)纯化得黄绿色晶体 11c 0.54 g。

用类似的方法合成黄绿色针晶11a。

11a:产率 92.0%，m.p.216.2 ℃ ～ 218.1℃;1H NMR δ:7.78(s，1H，ArH)，7.75(m，2H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.54(d，J=7.89 Hz，1H，ArH)，7.48(t，J=7.42 Hz，2H，ArH)，7.34(t，J=8.39 Hz，2H，ArH)，6.35(d，J=2.46 Hz，1H，ArH)，6.29(dd，J=8.93 Hz，2.54 Hz，1H，ArH)，4.39(t，J=5.53 Hz，2H，CH2)，3.85(m，1H，CH)，3.79(s，3H，CH3)，3.73(t，J=5.47 Hz，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，1.54(d，J=7.18 Hz，3H，CH3);HRMS:Calcd for C27H28NO5{［M+H］+}446.196 7，found 446.195 2。

11c:产率95.1%，234 ℃分解;1H NMR δ:7.33(d，J=8.98 Hz，1H，ArH)，7.17(d，J=8.02 Hz，2H，ArH)，7.01(d，J=7.99 Hz，2H，ArH)，6.39(d，J=2.48 Hz，1H，ArH)，6.30(dd，J=8.96 Hz，2.54 Hz，1H，ArH)，4.37(t，J=5.51 Hz，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，3.72(m，3H，CH，CH2)，2.40(d，J=7.16 Hz，2H，CH2)，2.15(s，3H，CH3)，1.81(m，1H，CH)，1.49(d，J=7.16 Hz，3H，CH3)，0.88(d，J=6.60 Hz，6H，CH3);HR-MS:Calcd for C24H32NO4{［M+H］+}398.223 1，found 398.223 7。

2 结果与讨论

4和5的合成是将1和1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷在碱性条件下反应生成中间体醚2或3。在碱性条件下，2或3再分别与Ⅰa和Ⅰb进行酯化反应合成得4和5。由于1的酚羟基与邻位的羰基生成分子内氢键，形成稳定的六元环，使得酚羟基上进行醚化反应非常困难。实验结果表明，反应条件稍剧烈(50℃ ～80℃)，1会被氧化，且二溴代烷烃的两个溴原子会同时被1的羟基取代，生成二醚的副产物，所需产物的产率很低。因此采用滴加二溴代烃方法，并使其过量，室温下搅拌，产率提高到70%以上。

8和9的合成开始时采用上述方法，但结果发现反应不完全，未反应的Ⅰc用弱碱溶液处理，包括K2CO3和三乙胺，均无法将其除去;而用NaOH稀溶液洗涤，则很容易发生酯分解。最后用柱层析方法将产物纯化时，采用多种洗脱剂，因Ⅰc溶解度不好而无法完全除去。因此9的合成改为Ⅰc先与1，4-二溴丁烷在碱性条件下生成中间体6和7，然后再与1在碳酸钾、碘化钾存在下于丙酮中反应，得到目标化合物。

［1］杨正生，彭振辉，姚青海，等.丹皮酚的药理作用研究进展［J］.中国药物与临床，2011，11(5):545-547.

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［7］2:白色固体，产率 72.6%，m.p.52.2 ℃ ～53.3℃;1H NMR δ:7.82(d，J=8.72 Hz，1H，ArH)，6.53(dd，J=8.74 Hz，2.21 Hz，1H，ArH)，6.47(d，J=2.07 Hz，1H，ArH)，4.19(t，J=5.84 Hz，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.62(t，J=6.34 Hz，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.39(quint，J=6.09 Hz，2H，CH2).6:油状物，产率 83.0%;1H NMR δ:7.19(d，J=7.80 Hz，2H，ArH)，7.10(d，J=7.91 Hz，2H，ArH)，4.29(m，2H，CH2)，3.70(q，J=7.06 Hz，1H，CH)，3.28(t，J=6.50 Hz，2H，CH2)，2.45(d，J=7.19 Hz，2H，CH2)，2.10(quint，J=6.25 Hz，2H，CH2)，1.84(m，1H，CH)，1.49(d，J=7.17 Hz，3H，CH3)，0.89(d，J=6.61 Hz，6H，CH3).7:油状物，产率 87.8%;1H NMR δ:7.19(d，J=8.04 Hz，2H，ArH)，7.10(d，J=8.04 Hz，2H，ArH)，4.10(m，2H，CH2)，3.69(q，1H，CH)，3.33(t，J=6.24 Hz，2H，CH2)，2.45(d，J=7.18 Hz，2H，CH2)，1.85(m，5H，CH，CH2)，1.49(d，J=7.17 Hz，3H，CH3)，0.89(d，J=6.61 Hz，6H，CH3).