新型蒎酸基双酰腙类化合物的合成及其除草活性*

林桂汕，邹荣霞，段文贵，马献力，2，岑 波，雷福厚

(1.广西大学化学化工学院，广西南宁 530004;2.桂林医学院 药学院，广西桂林 541004;3.广西林产化学与工程重点实验室，广西南宁 530008)

松节油的主要成分是α-蒎烯(1)。1及其衍生物表现出较好的杀虫、杀菌、除草和植物生长调节等生物活性［1～6］。在酰腙类化合物分子结构中含有一类既包含酰胺基又包含Schiff碱基的活性亚结构基团，具有除草、杀虫、杀菌、消炎、抗病毒、抗肿瘤、安神扩血管和植物生长调节等广泛的生物活性［7～14］，已成为农药和医药研究的热点。目前已商品化的酰腙类药品有除草剂氟吡草腙、杀虫剂伏蚁腙和杀菌剂嘧菌腙等。

近年来，本课题组对松香松节油基生物活性化合物进行了深入地研究，并取得了一系列研究成果［2～5，15～18］。本文先将1 转化为蒎酸(3)，然后引入两个酰腙活性基团，设计并合成了6个新型的蒎酸基双酰腙类化合物(6a～6f，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，IR，ESI-MS和元素分析表征。并初步测定了6a～6f对油菜胚根生长的抑制活性，旨在为α-蒎烯的深度开发利用提供新的途径。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪(温度未校正);Bruker AV 600 MHz型核磁共振仪(氘代甲醇为溶剂，TMS为内标);Nicolet Nexus 470 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片);Agilent 1100 LC/MSD Trap SL型高效液相色谱-质谱联用仪;PE 2400Ⅱ型元素分析仪。

1，含量97%，广西梧州松脂股份有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)蒎酮酸(2)的合成

在反应瓶中依次加入1 30 g(0.22 mol)，硫酸铵15.5 g及蒸馏水400 mL，搅拌使其溶解;于3 h 内分批加入高锰酸钾 80.0 g(0.51 mol)，于＜10℃［19］反应5 h。用5%NaOH溶液调至pH≈13，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取;水层用稀盐酸酸化至pH 2～3，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液洗至中性，蒸除溶剂得白色固体 2 12.9 g，产率 34.8%。

(2)3的合成

冰浴下，将液溴20 mL(0.4 mol)滴加到3 mol·L-1NaOH 溶液(400 mL)中，搅拌 30 min 得溶液A，备用。

在反应瓶中加入2 18.4 g(0.1 mol)，搅拌下于室温慢慢滴加3 mol·L-1NaOH溶液33 mL，搅拌使其溶解得蒎酮酸钠溶液B。将溶液B缓慢滴入溶液A［20］中，滴毕，于室温反应6 h。用二氯甲烷(3×30 mL)萃取除去CHBr3，水层滴加浓盐酸100 mL，加入固体亚硫酸钠至溶液褪色，经乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液(2×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物用石油醚(3×20 mL)洗涤得淡黄色固体 3 16.0 g，产率 78.4%。

(3)含Boc蒎酸基双酰肼(4)的合成

在反应瓶中加入DMF 40 mL，搅拌下依次加入3 3.7 g(20 mmol)，三乙胺8.1 g(80 mmol)，叔丁氧羰基(Boc)肼 5.3 g(40 mmol)及 2-(7-偶氮苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)15.2 g(40 mmol)，于室温反应 1 h(TLC监测)。倒入200 mL水中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用蒸馏水(3×100 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［梯度洗脱剂:A=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=100 ∶1～200 ∶1］纯化得白色固体 4 4.1 g，产率49.4%。

(4)蒎酸基双酰肼(5)的合成

将4 4.1 g(10 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，搅拌下加入盐酸10 mL［21］，于室温反应30 min(TLC监测)。减压蒸除溶剂得5 2.7 g，产率96.4%。

(5)6a～6f的合成(以6a为例)

在反应瓶中加入5 0.6 g(2 mmol)，甲醇20 mL，3-硝基苯甲醛0.6 g(4 mmol)及乙酸钠0.7 g(8 mmol)，搅拌下回流反应1 h(TLC监测)。减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A=100∶1～20∶1)纯化得淡黄色粉末6a。

用类似方法合成淡棕色粉末6b和淡黄色粉末6c～6f。

1.3 除草活性测试

油菜平皿法［3］:在直径6 cm的培养皿中铺好一张直径5.6 cm的滤纸，加入一定浓度的供试化合物溶液2 mL(以等体积的蒸馏水作为空白对照液)。播种浸种4 h的油菜种子10粒，于(28±1)℃黑暗培养72 h后测定胚根长度，计算抑制率。

稗草小杯法［3］:在50 mL的小烧杯中铺好玻璃珠和滤纸，加入一定浓度的供试化合物溶液6 mL(以等体积的蒸馏水作为空白对照液)。播种刚刚露白的稗草种子10粒，于(28±1)℃光照培养72 h后测定小苗的高度(每个处理重复两次)，计算抑制率。

2 结果与讨论

2.1 合成与实验结果

3的合成常采用次氯酸钠与2反应，但收率较低(70%)。主要原因可能是次氯酸钠浓度过低，致使2反应不完全，而且3和2的极性相近，分离纯化困难。

本文改用液溴和氢氧化钠溶液反应生成次溴酸钠溶液，再与2反应制备3，将收率从70%［20］提高至86%，且纯度较高。通过实验条件优化，得出次卤酸钠浓度约为0.5 mol·L-1时，次溴酸钠比次氯酸钠的卤仿化效果好;提高次溴酸钠的浓度，可使2的转化率提高。

表1 6a～6f的实验结果，IR，MS和元素分析数据Table 1 Experimental results，IR，MS and elemental analysis data of 6a～6f

表2 6a～6f的 NMR数据*Table 2 NMR data of 6a～6f

在合成5时，尝试先将3转化为酰氯再与水合肼反应，结果副产物较多，不易纯化。如将3先转化为蒎酸乙酯再在微波辐射下肼解，则反应不完全，产率较低。本文先将3与Boc肼在缩合剂HATU作用下制得4;4再在盐酸/甲醇中脱保护基制得5。该方法副产物较少，且易于纯化。

6a～6f的实验结果，IR，ESI-MS及元素分析数据见表1，1H NMR和13C NMR数据见表2。

2.2 除草活性

6对油菜和稗草的抑制活性结果见表3。从表3 可见，用药量为 100 μg·mL-1时，6a ～ 6f对油菜的胚根生长有一定的抑制活性，其中6b和6d的抑制率分别为70.1%和73.2%;6a～6f对稗草的幼苗生长均不显示抑制作用。

表3 6的除草活性*Table 3 Herbicidal activities of 6

3 结论

以α-蒎烯为原料，设计并合成了6个新型的蒎酸基双酰腙类化合物。初步的除草活性测试表明，用药量为 100 μg·mL-1时，6a ～ 6f对油菜的胚根生长具有一定的抑制作用，其中蒎酸基双苯酰腙(6b)和蒎酸基双对氟苯酰腙(6d)的抑制率分别为70.1%和73.2%。

致谢:感谢南开大学元素所生测室测定目标化合物的除草活性数据!

［1］吕建华，林敏刚，屠亚伟.α-蒎烯对杂拟谷盗成虫的控制作用［J］.中国粮油学报，2010，25(12):88-91.

［2］马献力，黄建新，段文贵，等.α-萜品烯马来酰亚胺基酰腙衍生物的合成及杀菌活性研究［J］.有机化学，2012，32(6):1077 -1083.

［3］马献力，黄建新，段文贵，等.新型α-萜品烯马来酰亚胺基双磺酰胺化合物的合成及其除草活性［J］.合成化学，2012，20(2):180 -185.

［4］段文贵，罗常泉，岑波，等.N-{1-异丙基-2-羧基-4甲基-二环［2.2.2］-5-辛烯-3-羰基}-N'-芳基(硫)脲的合成［J］.化学通报，2007，70(9):695 -698.

［5］邹荣霞，岑波，段文贵，等.蒎酸基双苯酰胺类化合物的合成及其除草活性［J］.广西大学学报(自然科学版)，2011，36(3):463 -469.

［6］周永红，王延，宋湛谦.α-蒎烯合成杀虫增效剂的研究［J］.林产化学与工业，1998，18(1):1 -11.

［7］李慧东，商建丽，谭海忠，等.3-苯甲酰腙和亚氨基取代硫脲取代的吲哚满二酮衍生物的合成及对AHAS的抑制活性［J］.高等学校化学学报，2010，31(5):953-956.

［8］宋红，毛会玉，石德清.N-［2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯亚甲基］-2-芳氧乙酰腙的合成与除草活性［J］.应用化学，2011，28(10):1173 -1178.

［9］叶英，赵志刚，刘兴利，等.吲哚-6-酰腙类化合物的微波合成及其抗菌活性研究［J］.有机化学，2009，29(6):993-997.

［10］魏太保，冷艳丽，王永成，等.对甲苯磺酰胺基乙酰腙类化合物的生物活性及其量子化学计算［J］.有机化学，2009，29(2):216 -221.

［11］Tian B，He M，Tang S，et al.Synthesis and antiviral activities of novel acylhydrazone derivatives targeting HIV-1 capsid protein［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，19(8):2162 -2167.

［12］Tributino J M，Duarte C D，Correa R S，et al.Novel 6-methanesulfonamide-3，4-methylenedioxyphenyl-N-acylhydrazones:Orally effective anti-inflammatory drug candidates［J］.Bioorg Med Chem，2009，17(3):1125-1131.

［13］Silva A G，Zapata-Sudo G，Kummerle A E，et al.Synthesis and vasodilatory activity of newN-acylhydrazone derivatives，designed as LASSBio-294 analogues［J］.Bioorg Med Chem，2005，13(10):3431 -3437.

［14］Romeiro N C，Aguirre G，Hernández P，et al.Synthesis，trypanocidal activity and docking studies of novel quinoxaline-N-acylhydrazones，designed as cruzain inhibitors candidates［J］.Bioorg Med Chem，2009，17(15):641-652.

［15］马献力，陈丽，段文贵，等.脂肪族二酸二烷基双去氢枞基双噁二唑的合成及除草活性［J］.有机化学，2011，31(7):1069 -1075.

［16］莫启进，段文贵，李行任，等.2-取代氨基-5-去氢枞基-1，3，4-噁二唑衍生物的合成及除草活性［J］.有机化学，2011，31(7):1114 -1121.

［17］Duan W G，Li X R，Mo Q J，et al.Synthesis and herbicidal activity of 5-dehydroabietyl-1，3，4-oxadiazole derivatives［J］.Holzforschung，2011，65(2):191-197.

［18］许雪棠，冷芳，段文贵，等.马来松香酸酰腙类化合物的合成及杀菌活性［J］.农药学学报，2012，14(3):253-259.

［19］尹延柏，宋湛谦，王宗德，等.蒎酮酰芳胺衍生物的合成［J］.现代化工，2007，27(11):37 -39.

［20］王定选，宋湛谦，高德华.蒎酸的合成与在助焊剂中的应用［J］.林产化学与工业，1981，1(4):40-43.

［21］Ashworth I W，Cox B G，Meyrick B.Kinetics and mechanism ofN-Boc cleavage:Evidence of a secondorder dependence upon acid concentration［J］.J Org Chem，2010，75(23):8117 -8125.