5-异喹啉乙酰胺的合成＊

叶腾飞，张鸣鸣，丁 宁，李英霞

(复旦大学药学院，上海 201203)

吲哚咔唑类化合物是一类具有较好药理和生物活性的天然产物，可通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，蛋白激酶 C，蛋白激酶 A，细胞周期蛋白 CDKl和CDK5以及检测点激酶等而起到抗肿瘤作用基［1，2］。该类化合物新颖的结构和显著的生物活性引起学者们对其进行了大量的结构修饰和生物活性研究。2003年，礼来公司研发人员在研究吲哚咔唑类化合物抗肿瘤活性时发现:其结构中一个吲哚变成异喹啉时，表现出显著的CDKs抑制活性，而5-异喹啉乙酰胺是(1)合成该类抑制剂的关键中间体［3］。

目前，合成1的主要方法有:以5-(氰基甲基)苯甲酸为原料，通过还原、环合等6步反应制得5-羟甲基异喹啉(3);3和氰化钠反应得5-(氰基甲基)异喹啉(5)［4］;也可由 5-甲醛异喹啉(2)用氰化锂和氰基磷酸二乙酯得到氰基取代的磷脂，再与二碘化钐作用得(5)［5］。方法不同，但最后均通过水解得1。以上方法有的使用剧毒氰化钠，有的使用昂贵的二碘化钐，工业化生产难度大。

Sham H.L 等［6］报道了以 5-溴异喹啉和 2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌为原料，在Pa2(dba)3及Q-PHOS催化下得到5-乙酸异喹啉，再通过酰化得到1。该方法操作简单，但2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌，Pa2(dba)3和Q-PHOS价格昂贵，也不利于规模性的放大。

本文以5-溴异喹啉为原料，在正丁基锂作用下醛基化制得 2［7］;2经还原后以较高收率(70%)制得3;将3溴化后得5-溴代甲基异喹啉(4)［8］;4 再通过氰基化反应得 5［9］;5 经酸水解合成了 1(Scheme 1)［10］，总收率 28.7%，其结构经1H NMR和13CNMR确证。

该方法所用原料廉价、易得，对反应设备无特殊要求，反应操作简单可行，适于实验室小量及放大规模的制备。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ARX 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

5-溴异喹啉，上海瀚鸿化工科技有限公司;正丁基锂，百灵威科技有限公司;三甲基氰硅烷(TMS-CN)，萨恩化学公司;其余所用试剂均为分析纯，其中THF经金属钠回流重蒸处理;DMF和CH3CN经分子筛干燥处理。

所有反应均在氩气保护下进行。

1.2 合成

(1)2的合成

在反应瓶中加入Et2O 80 mL和THF 80 mL，搅拌下加入n-BuLi/正己烷溶液 19.3 mL(48 mmol)，于-78℃缓慢滴加5-溴异喹啉5.0 g(24 mmol)的 THF(10 mL)溶液，滴毕，反应30 min。迅速加入预冷的混合溶剂［DMF 3.3 g(45 mmol)+THF(10 mL)］，反应15 min;加入乙醇20 mL和饱和NH4Cl溶液30 mL，缓慢升至室温。减压浓缩后用EtOAc(2×150 mL)萃取，合并萃取液，用饱和 NaCl溶液(2×100 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］纯化得淡黄色固体 2 1.94 g，收率 51%;1H NMR δ:10.41(s，1H，CHO)，9.36(s，1H，ArH)，9.01(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.73(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.35 ～ 8.12(m，2H，ArH)，7.80(dd，J=8.1 Hz，7.2 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:192.55，152.83，146.31，139.78，134.72，133.28，130.56，128.69，126.47，117.71。

(2)3的合成

在反应瓶中加入2 2.0 g(12.7 mmol)和无水乙醇40 mL，搅拌使其溶解;于0℃加入NaBH4480 mg(12.7 mmol)，反应 1 h。加水(10 mL)淬灭反应，减压浓缩后加CH2Cl2150 mL，依次用水(50 mL)、饱和NaCl溶液(2×50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶1)纯化得白色固体 3 1.85 g，收率 92%;1H NMR δ:9.23(s，1H)，8.54(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.91(t，J=7.7 Hz，2H，ArH)，7.77(d，J=6.8 Hz，1H，ArH)，7.65 ～7.51(m，1H，ArH)，5.15(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.00，143.28，135.79，134.02，129.21，128.84，127.83，126.91，116.80，62.69。

(3)4的合成

在反应瓶中加入3 1.0 g(6.28 mmol)和无水氯仿20 mL，搅拌使其溶解;于0℃加入PBr31.7 g(6.28 mmol)，于室温反应2 h。减压浓缩后用水(20 mL)溶解，用1 mol·L-1碳酸氢钠溶液调至pH 8～9。用EtOAc(100 mL)萃取，萃取液用饱和NaCl溶液(2×20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2∶1)纯化得淡黄色固体 4 1.32 g，收率 95%;1H NMR δ:9.32(s，1H，ArH)，8.63(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，8.03(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.86(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.76(dd，J=6.7 Hz，2.1 Hz，1H，ArH)，7.69 ～7.56(m，1H，ArH)，5.84(d，J=47.7 Hz，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.10，143.87，134.10，131.07，130.79，129.28，128.73，126.68，116.57，29.71。

(4)5的合成

在反应瓶中加入4 1.2 g(5.4 mmol)和MeCN 20 mL，搅拌使其溶解;依次加入三甲基氰硅烷450 mg(3.6 mmol)和TBAF(四丁基氟化铵)940 mg(3.6 mmol)，于室温反应过夜。减压蒸除溶剂，用EtOAc(150 mL)萃取，萃取液用饱和NaCl溶液(2×20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶1)纯化得白色固体 5 0.68 g，收率 75%;1H NMR δ:9.33(s，1H，ArH)，8.67(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.01(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.84(dd，J=7.1 Hz，0.9 Hz，1H，ArH)，7.73 ～7.58(m，2H，ArH)，4.14(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.45，144.28，133.56，130.58，128.73，128.65，127.02，125.25，116.98，115.39，21.15。

(5)1的合成

在反应瓶中加入5 2 g(11.88 mmol)，水15 mL和浓硫酸7.5 mL，搅拌使其溶解;于50℃反应2 h。冷却至室温，用水(10 mL)稀释，10氢氧化钠溶液调至 pH 8～9。用 EtOAc(150 mL)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶3)纯化得白色固体1 1.9 g，收率 86%;1H NMR δ:9.35(s，1H，ArH)，8.69(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.04(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.86(dd，J=7.1 Jz，0.8 Hz，1H，ArH)，7.79 ～7.60(m，2H，ArH)，4.16(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.45，144.27，133.57，130.59，128.74，128.66，127.03，125.25，116.96，115.40，21.15。

2 结果与讨论

5-溴异喹啉与正丁基锂发生锂卤交换反应时，需用反加法即5-溴异喹啉缓慢滴加到正丁基锂的THF溶液中。我们曾采用正加法，反应非常复杂。

溴代反应结束后，需加碱调节pH至弱碱性，可完全去除与异喹啉结合的氢溴酸。5水解成酰胺时，也需调节pH至弱碱性，去除与异喹啉结合的硫酸。

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