新型喹唑啉类PDE7抑制剂类似物的合成*

韦 伟， 彭 涛， 王 林， 张首国， 温晓雪， 汪思应

(1. 安徽医科大学 基础医学院，安徽 合肥 230032; 2. 军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850)

磷酸二酯酶(PDEs)为体内特异性水解第二信使cAMP和cGMP的唯一蛋白酶家族,迄今已发现11个PDE同工酶。近10年来,PDE7因其特异性水解cAMP,作为新的慢性炎症靶点受到越来越多的关注。目前有关PDE7 的表达和活性研究主要集中在炎症性相关疾病中,特别是在呼吸系统、免疫系统和神经系统疾病等方面研究较多[1]。

喹唑啉类化合物作为PDE7抑制剂在损伤的脊髓中能增强神经保护作用同时降低神经炎症反应[2]，对SHP-2也有抑制作用[3]。文献[4]报道在喹唑啉类化合物中引入卤素原子可以相对增强其化学活性。为此，本文设计并合成了4个含溴的喹唑啉化合物3a～3d，作为PDE7抑制剂类似物，以期获得更高的生物活性，为更深入的研究PDE7抑制剂提供支持。以邻氨基苯甲酸为起始原料，经溴化[5，6]反应合成了溴代邻氨基苯甲酸(1a，1b)； 1a和1b分别与苄基异硫氰酸(2a)和异硫氰酸甲基苯甲酸甲酯(2c)[7]经环合[8]反应合成了3a～3d(Scheme 1),其结构经1H NMR和ESI-MS表征，均为新化合物，其药理学活性筛选正在进行中，将另文报道。

CompabcdR1BrBrBrBrR2HBrHBrR3HHCO2MeCO2Me

Scheme1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

JNM-ECA-400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Zabspec和Themo LCQ AdvantageMax ESI型质谱仪。

5-溴邻氨基苯甲酸(1a)[5]和3，5-二溴邻氨基苯甲酸(1b)[6]按文献方法合成；对氨甲基苯甲酸甲酯，自制；硅胶GF254，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2a的合成

在圆底烧瓶中加入苄胺3.35 g(33 mmol)，三乙胺15 mL和THF 30 mL，冰水浴冷却，氮气保护下加入二硫化碳1.98 mL，搅拌反应30 min；于室温反应1 h。冰水浴冷却下加入对甲苯磺酰氯6.90 g(36.1 mmol)，于室温反应3 h。加入1 mol·L-1盐酸30 mL和乙醚30 mL，搅拌均匀后加入乙醚60 mL，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黑色油状物，经硅胶柱层析(洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=20 ∶1]纯化得无色油状物2a3.84 g，收率78.3%；1H NMRδ: 4.92(s, 2H, CH2)， 7.26(m, 1H, ArH), 7.33(dd,J=7.5 Hz, 7.5 Hz， 2H， ArH), 7.36(d,J=7.5 Hz， 2H， ArH)。

用对氨基苯甲酸甲酯替代苄胺，用类似的方法合成淡黄色油状物2c7.21 g，收率61.6%；1H NMRδ： 3.86(s, 3H, OCH3)， 5.08(s, 2H， CH2)， 7.53(d,J=8.0 Hz， 2H， ArH)， 8.02(d,J=8.0 Hz， 2H， ArH)。

(2) 3的合成(以3a为例)

在圆底烧瓶中加入1a1.52 g(6.9 mmol)和乙酸15 mL，搅拌使其溶解；加入2a1.03 g(6.7 mmol)，回流反应6 h。自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸洗涤得白色固体，经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]纯化得白色固体3a。

用类似的方法合成白色固体3b～3d。

3a： 收率21.5%, m.p.254 ℃～256 ℃;1H NMRδ： 5.47(s, 2H, CH2)， 6.58(d,J=4.0 Hz, 1H, 8-H)， 7.26(m, 1H, PhH), 7.23(d,J=7.5 Hz, 2H, PhH), 7.33(dd,J=7.5 Hz, 7.5 Hz， 2H， PhH)， 7.60(d,J=4.0 Hz， 1H, 7-H)， 7.97(d,J=4.0 Hz， 1H， 5-H)， 11.23(s, 1H, NH)； MSm/z： 347.0{[M+H]+}。

3b： 收率23.7%， m.p.230 ℃～232 ℃；1H NMRδ： 5.75(s, 2H, CH2)， 7.26(m, 1H, PhH), 7.29(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz， 2H， PhH), 7.51(d,J=4.0 Hz， 2H， PhH), 7.97(d,J=4.0 Hz， 1H， 7-H)， 8.22(d,J=4.0 Hz， 1H， 5-H)， 9.44(s, 1H, NH); MSm/z： 424.9{[M+H]+}。

3c： 收率30.8%， m.p.268 ℃～270 ℃;1H NMRδ： 3.80(s, 3H, CH3)， 5.66(s, 2H, CH2)， 7.33(d,J=8.0 Hz， 1H， 5-H)， 7.39(d,J=8.0 Hz， 2H， PhH), 7.84(d,J=8.0 Hz， 2H， PhH), 7.91(dd,J=2.5 Hz, 2.2 Hz， 1H， 7-H)， 7.80(d,J=2.4 Hz， 1H， 8-H)， 13.21(s， 1H， NH)； MS：m/z： 405.0{[M+H]+}。

3d： 收率34.1%， m.p.248 ℃～250 ℃;1H NMRδ： 3.83(s, 3H， CH3)， 5.70(s, 2H， CH2), 7.46(d,J=8.0 Hz， 2H， PhH)， 7.90(m, 2H， PhH)， 8.07(d，J=2.4 Hz， 1H， 7-H)， 8.35(d,J=2.0 Hz， 1H， 5-H)， 11.29(s， 1H， NH)； MSm/z： 482.9{[M+H]+}。

2 结果与讨论

在2a和2c的合成中，采用二硫化碳和三乙胺代替传统方法中的硫代光气，降低了成本，同时减小了毒性。

设计并合成了四个喹唑啉类化合物，结构新颖，为合成其他PDE7抑制剂类似物提供参考。

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