樟脑型烯丙基硅烷的合成及在Sakurai反应中的应用

代义华，赫亚征，来国桥，李志芳，陈巍峰

（杭州师范大学有机硅化学及材料教育部重点实验室，浙江杭州310012）

不对称合成方法学及其应用是现代合成化学的基石之一，也是现代有机化学及其相关学科研究的热点和前沿．Sakurai烯丙基化反应（Sakurai Allylation）是指醛酮与烯丙基硅烷（Sakurai Reagent）在路易斯酸的作用下生成烯丙醇的反应（反应式1）［1－2］．

反应式1 Sakurai烷基化反应Scheme 1 Sakurai Allylation

图1 化合物樟脑1和烯丙基硅烷2的结构Fig．1 Chemical structures of D－（＋）－Camphor and allylsilane 2

不对称的Sakurai烯丙基化反应是一种重要的形成碳碳键的方法，其在天然产物的全合成研究中也获得了广泛的应用．产物烯丙醇手性中心的构建主要通过3种方式：手性醛酮［3］、手性烯丙基硅试剂［4］或手性路易斯酸［5］．樟脑1（图1）作为价格低廉的天然手性源，在不对称合成中已经有了深入的研究［6－8］．本文以天然樟脑为手性模板，合成了一种新型的Sakurai试剂2，并对其在不对称烯丙基化反应中的应用进行了研究．

1 结果与讨论

本文从天然手型源D－（＋）－樟脑出发，经过4步（反应式2），高收率地合成了一种新型的樟脑烯丙基硅醚化合物2．笔者对前体5［6］的合成进行了改进，首先从天然的D－（＋）－樟脑出发，在正丁基锂的作用下与三甲基氯硅烷进行反应得到烯醇硅醚3．粗产品3未经分离提纯直接在四氯化钛的作用下与二苯基氯甲烷生成化合物4．粗产品4可以顺利地用四氢铝锂还原得到醇5．在前两步的合成过程中均未对产物进行分离提纯，但是3步总产率高达89%，有效地提高了合成产率和效率．在由醇5制备烯丙基硅醚2的过程中，首先尝试了用三乙胺作为碱促进反应，但是只生成了痕量的化合物2．当三乙胺换为碱性更强的正丁基锂时，反应能够顺利进行，最终得到了烯丙基硅醚2，产率85%．

反应式2 化合物2的合成Scheme 2 Synthesis of compound 2

随后，对化合物2在不对称Sakurai烯丙基化反应中的应用进行了研究（反应式3）．底物苯丙醛和烯丙基硅醚2在三氟化硼乙醚的作用下，－78℃反应4h，以84%的产率得到了1－苯基－3－己醇－5－烯6，但遗憾的是其ee值（对映体过量）并没有达到预期，仅为20%．推测导致ee值低的原因，笔者认为，化合物2中的氧原子未能和路易斯酸进行有效的络合，从而未能与醛形成有利于对映选择性的环状过渡态；化合物2中大位阻的二苯甲基基团距离Sakurai反应位点（烯丙基端位碳）较远，不能有效对反应过渡态进行对映选择性诱导．这两个原因最终导致合成的高烯丙醇6的ee值较低．综上所述，基于樟脑手性模板，笔者合成了一种新的手性烯丙基试剂，它和苯丙醛反应能够顺利地得到对应的高烯丙醇，产率84%，ee值为20%．该研究对发展Sakurai手性试剂具有一定的借鉴意义．

反应式3 化合物2与3－苯丙醛的烷基化反应Scheme 3 Sakurai Allylation of 3－phenylpropanal and 2

2 实验部分

2．1 试剂与仪器

所有反应均在氩气氛围下进行．反应中所用乙醚和四氢呋喃溶剂经过钠丝蒸馏后使用；二氯甲烷经过氢化钙、蒸馏后使用．其他试剂均为商品高纯试剂，未经纯化．1H－NMR和13C－NMR在Advance 400型核磁共振仪上测定；IR在Nicolet 5700红外光谱仪上测定；质谱在Trance DSQ质谱仪上测定；对映体过量值在Agilent 1260型高效液相仪上，使用OD－H手性柱测定；熔点在SGW X－4型熔点测定仪上测定（温度未经校正）．消旋体6根据文献［9］合成．

2．2 实验步骤

2．2．1 化合物3的合成

将D－（＋）－樟脑（4．4g，28．8mmol）溶于无水乙醚（20mL）中，冷却至0℃后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液（19．5mL，31．3mmol，1．6mol／L）．滴加完毕后搅拌30min，冷却至－50℃．缓慢滴加三甲基氯硅烷（4．0mL，31．3mmol），－50℃下继续搅拌1h，升至室温．减压蒸除溶剂，加入正己烷（20mL）稀释，过滤，减压蒸除溶剂后得到黄色油状液体（6．52g），粗产物未经纯化直接进行下一步反应．

2．2．2 化合物4的合成

将上一步的烯醇硅醚粗产品与二苯基氯甲烷（5．11mL，28．8mmol）溶于无水二氯甲烷（70mL）中，混合物冷却至－45℃，缓慢滴加四氯化钛（3．17mL，28．8mmol）．－45℃继续搅拌，TLC检测．搅拌1h后，加入1mol／L盐酸（150mL）淬灭反应．混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥．减压蒸除溶剂，得黄色液体4（10g），粗产品未经纯化直接进行下一步．

2．2．3 化合物5的合成

将氢化铝锂（1．12g，29．5mmol）的四氢呋喃（50mL）悬浊液冷却至0℃，缓慢滴加化合物4的四氢呋喃溶液（10．0g 4溶于25mL THF）．混合物在0℃搅拌30min后，升至室温搅拌过夜．向混合物中依次加入1．12mL水、1．12mL 3mol／L的氢氧化钠溶液和1．12mL水，悬浮液用硅藻土过滤，丙酮淋洗，无水硫酸钠干燥．减压蒸去溶剂，用正己烷重结晶得白色晶体5（8．2g，25．6mmol），3步总产率89%．IR（KBr，cm－1）3 581，3 447，2 955，2 927，1 494，1 449，1 042，746，703；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7．43（d，J＝7．2Hz，2H），7．30～7．23（m，6H），7．17～7．13（m，2H），4．36（d，J＝13．0Hz，1H），3．84（d，J＝7．5Hz，1H），2．71（dd，J＝12．9，7．5Hz，1H），1．70～1．60（m，1H），1．50（td，J＝12．7，3．2Hz，1H），1．41（d，J＝3．9Hz，1H），1．35（s，3H），1．21～1．13（m，1H），1．08～0．99（m，1H），0．91（s，3H），0．76（s，3H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ145．7，145．6，128．9×2，128．5×2，128．2×2，127．5×2，126．3，125．9，81．4，55．00，52．2，50．1，48．1，47．2，33．7，30．4，22．3，21．8，11．9；MS（EI）m／z（%）：302（28）［M－18］＋，206．1（25），167．1（100），95（29）．

2．2．4 化合物2的合成

取化合物5（170mg，0．53mmol）溶于无水四氢呋喃（1mL）中，将体系降温至0℃，缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液（220μL，0．55mmol，2．5mol／L），混合物搅拌30min后升至室温继续搅拌2h．将反应体系降温至0℃，缓慢滴加烯丙基二甲基氯硅烷（102μL，0．53mmol），继续搅拌3h．减压蒸出体系中的溶剂和低沸点物质，正己烷作为洗脱剂柱层析分离得白色固体2（188mg，0．45mmol，85%）．IR（KBr，cm－1）3 031，2 956，1 630，1 450，1 251，1 063，899，703；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7．32（d，J＝7．5Hz，2H），7．23（m，4H），7．11（m，4H），5．61（m，1H），4．74（m，2H），4．31（d，J＝12．4Hz，1H），3．94（d，J＝7．6Hz，1H），2．70（dd，J＝12．4，7．6Hz），1．56（m，1H），1．46（td，J＝12．7，2．8Hz，1H），1．26（s，3H），1．23（d，J＝3．6Hz，1H），1．19～1．12（m，1H），1．12～1．04（m，1H），1．04～0．91（m，1H），0．87（s，3H），0．68（s，3H），－0．24（s，3H），－0．42（s，3H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ147．2，146．0，135．0，128．6×2，128．5×2，128．4×2，127．9×2，125．8，125．5，113．1，82．9，53．9，50．9，50．7，48．3，47．0，33．4，30．6，24．8，22．3，21．7，13．8，－1．6，－2．5；29Si（79MHz，CDCl3）δ11．4；HRMS（ESI）＋calcd for C28H38NaOSi（M＋H）＋441．259 0，found 441．258 4．

2．2．5 化合物2与苯丙醛的Sakurai烯丙基化反应

将化合物2（50mg，0．19mmol）溶于无水二氯甲烷（2mL）中，混合物降温至－78℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚（15．0μL，0．19mmol），该温度下继续搅拌10min．向混合物中缓慢滴加苯丙醛（17．4μL，0．21 mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液，－78℃下继续搅拌4h．将体系升温至－5℃，加入蒸馏水淬灭反应．混合物用乙醚萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，板层析分离（正己烷：乙酸乙酯＝5：1）得产物1－苯基－3－己醇－5－烯（28mg，16mmol，84%），ee值为20%．1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7．33～7．28（m，2H），7．24～7．17（m，3H），5．15（m，2H），3．75～3．64（m，1H），2．87～2．65（m，2H），2．40～2．14（m，2H），1．86～1．75（m，2H），1．68（brs，1H）．

3 结 论

本文介绍了一种以樟脑为模板的新型手性烯丙基化试剂的合成，并对其在不对称Sakurai烯丙基化反应中的应用进行了研究．该试剂与苯丙醛反应能够顺利地得到高烯丙醇产物，产率84%，ee值为20%，进一步调整烯丙基化试剂的结构并应用于Sakurai烯丙基化反应的研究也正在进行中．

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