侵袭性垂体腺瘤与免疫相关分子的研究进展

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(1.中国医学科学院 北京协和医院 神经外科，北京 100730; 2.大连医科大学 附属第一医院 神经外科，大连 116011)

综述

侵袭性垂体腺瘤与免疫相关分子的研究进展

位振清1,2，代从新1，蔡锋1，杨亚坤1，焦永辉1，王任直1

(1.中国医学科学院 北京协和医院 神经外科，北京 100730; 2.大连医科大学 附属第一医院 神经外科，大连 116011)

侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗一直是神经外科的一个难题。近年来研究发现侵袭性垂体腺瘤与一些免疫相关分子关系密切。 CD105对于侵袭性垂体腺瘤的侵袭性生长和丰富血供有很好标记作用； CD147在侵袭性垂体腺瘤中的表达明显升高,可以作为肿瘤侵袭性的一项指标；CD31在复发性垂体腺瘤中的表达强度明显升高, 对侵袭性垂体腺瘤的预后评估及治疗方案的选择有重要指导意义； CD44s与血CD44V6浓度值与侵袭性垂体腺瘤密切相关。IL-17及其受体、IL-4Rα、IL-13Rα1、IL-2Rγ、IL-1Rα、IL-6、IL-2及趋化因子受体CXCR4都与垂体腺瘤侵袭性关系密切。这些免疫相关分子为侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗提供了更广阔的前景。

侵袭性垂体腺瘤；诊断；治疗；免疫相关分子

垂体腺瘤是颅内常见肿瘤之一，发病率仅次于脑膜瘤和脑胶质瘤。垂体腺瘤本身为良性肿瘤，但临床统计却发现垂体腺瘤术后有较高的复发率。Jefferson于1940年提出了侵袭性垂体腺瘤的概念，认为侵袭性生长是肿瘤复发的主要原因。侵袭性垂体腺瘤占垂体腺瘤的6%～24%，侵袭性垂体腺瘤细胞通常侵袭到周围结构，包括硬膜、骨质、海绵窦、鞍上、鞍旁、脑组织等，很多学者将其归于非侵袭性垂体腺瘤和垂体癌之间的过渡类型，三者在组织学上不能完全分开，只是生物学行为上不同，因其侵袭性生长，手术难全切，术后复发率高等临床特点,其治疗一直是神经外科的一个难题[1]。目前侵袭性垂体腺瘤的诊断还主要依赖术前影像学、术中所见(包括显微镜和内镜下)及术后组织病理学检查[2]。因三者所采用的标准不同，又有一定的主观因素，所以诊断差异性很大。例如手术学标准的特异性很高,只适用于垂体大腺瘤和巨腺瘤,而对局限于鞍内的侵袭性垂体腺瘤会漏诊，由于各个标准的不足,部分研究者开始试图从肿瘤本身进行研究,而不是单纯依据肿瘤的外在表现和一些间接的征象。分子生物学的进展更为这个研究方向提供了非常有用的工具，学者们开始寻找垂体腺瘤侵袭性诊断的分子标记物，力求能够早期诊断、判断预后和靶向治疗。近年来研究发现侵袭性垂体瘤与免疫相关的分子关系密切，如CD系列分子、IL-17及其受体、趋化因子受体CXCR4等，为侵袭性垂体瘤的诊断和治疗提供了广阔的前景，使人们对侵袭性垂体腺瘤的分子发生机制有了进一步的认识,本文就其与免疫相关分子的关系作一综述。

1 CD (cluster of differentiation)系列分子

1.1 CD105

自1985年被发现以来,其高度特异标记新生血管的特性受到了广泛关注。它不与大血管内皮细胞反应,而与肿瘤组织新生血管反应强烈。CD105仅在处于增殖状态的肿瘤组织血管内皮细胞(即新生的血管内皮细胞)上表达,在正常组织的血管上无表达,且多表达于肿瘤边缘。有研究表明，与CD34相比,CD105标记的MVD(微血管密度)明显小于CD34标记的MVD[3]。CD105定位于肿瘤边缘小的内皮血管, 未发现有厚壁大管腔血管着色。有研究显示CD34标记的肿瘤内MVD在侵袭性垂体腺瘤中明显高于非侵袭性垂体腺瘤[4]。与传统内皮标记物相比，CD105是一种特异性更高的新生血管内皮标记物，对于侵袭性垂体腺瘤的侵袭性生长和丰富血供有很好指示标记作用。

1.2 CD147

是一种高度糖基化的、广泛表达于造血及非造血细胞系，分子量为50～60 kD的跨膜糖蛋白，属免疫球蛋白超家庭(IGSF)成员。CD147在体内分布非常广泛，使之能参与体内多种生理过程并具有多种不同的生理功能。CD147在肿瘤细胞扩散转移中的作用可概括为以下几点：(1)参与细胞与细胞的粘附，通过肿瘤微环境中MMPs(基质金属蛋白酶)含量及活性的改变，破坏天然组织机械屏障，利于癌细胞浸润、转移和肿瘤新生血管生成；(2)参与细胞与基质的粘附，通过与α3β1、α6β1形成复合体，和基质蛋白相互作用，降解基质成份，促进癌细胞的扩散转移；(3)通过CD147胞内羧基端结构的改变，影响细胞内骨架蛋白Catenin、F-actin的聚集和解聚，参与细胞的运动和伪足的形成。其发挥作用的主要途径是通过刺激肿瘤细胞和基质细胞分泌和活化MMPs。CD147在多种肿瘤细胞中表达增强，在部分肿瘤中随着肿瘤恶性程度的增高，CD147表达也随之增多，且与肿瘤的浸润和转移相关。有研究采用免疫组织化学方法对CD147的表达进行了分析，结果显示:侵袭性垂体腺瘤组中CD147的表达明显高于非侵袭性组，说明其高表达与肿瘤的侵袭性关系密切，可以作为肿瘤侵袭性的一项指标[5]。

1.3 CD31

属免疫球蛋白超家族成员, 与血管形成关系密切,可作为内皮细胞特异的标记物, 对肿瘤的微血管进行计数。有研究表明CD31在复发性垂体腺瘤中的表达强度明显升高, 提示CD31的检测可能作为病理诊断标志之一, 对垂体腺瘤的评估预后及选择适当的治疗方案也有指导意义[6]。

1.4 CD44

作为粘附分子家族中的一员, 介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的粘附, 是细胞外基质成分透明质酸盐的主要受体。CD44与ADAM10关系密切，ADAM10是ADAMs家族成员，可能通过裂解L1和CD44 黏附分子，增强细胞迁移能力，实现肿瘤细胞的侵袭性[7]。根据CD44蛋白外显子表达方式的不同分为标准型CD44(CD44s) 和变异型CD44(CD44v)两种类型[8], 有研究表明CD44s在侵袭性和非侵袭性垂体腺瘤中的表达具有显著性差异(P<0.05),说明CD44s与垂体腺瘤的侵袭性生长行为有关[9]。肿瘤周围的细胞外基质中主要是由粘多糖透明质酸构成，在此微环境中相互作用产生的各种信号对肿瘤的侵袭生长以及转移至关重要。CD44V能结合更多的细胞外基质分子，与透明质酸的结合能力高于CD44s，已经证实CD44V4-V7和CD44V6-V9在一些肿瘤，尤其是恶性肿瘤的粘附、侵袭和转移中发挥重要作用[10]。有学者用ELISA法测量了68例侵袭性、100例非侵袭垂体瘤的外周血中可溶性CD44V6的浓度，发现侵袭性组的血CD44V6浓度值明显低于非侵袭性组，非侵袭性组明显低于健康对照组；而且微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤中CD44V6浓度值有明显差异，随着肿瘤大小的增长，血CD44V6浓度值下降，在侵袭性垂体腺瘤中差异更明显，有统计学意义。这说明了血CD44V6浓度值与垂体腺瘤的大小、侵袭性密切相关，可为侵袭性垂体大腺瘤、巨大腺瘤的早期诊断治疗及预后提供指导[11]。

2 IL及其受体

2.1 IL-17

主要由一种新型的CD+效应T细胞-Thl7细胞亚群特异性产生，是一种前炎性细胞因子[12]。目前研究显示，IL-17其有强大的招募中性粒细胞及促进多种细胞因子释放的作用，被认为参与了机体多种炎性疾病的发生,并且促进成纤维细胞增殖。有研究结果显示，IL-17在垂体腺瘤细胞中仅有散在表达,而主要表达于间质中的炎症细胞膜及胞浆内,这与众多学者报道IL-17可参与机体内炎症反应相吻合。腺垂体作为人体内重要的内分泌器官，其异常增生常常伴有间质炎症细胞的浸润，尤其是侵袭性垂体腺瘤，往往伴有肿瘤实质的出血、坏死，炎症细胞明显增多。通过免疫组化方法发现，侵袭性垂体腺瘤中表达IL-17的炎症细胞比非侵袭性垂体腺瘤明显增多，提示垂体腺瘤侵袭与否可能与IL-17相关，但IL-I7是否对垂体腺瘤细胞起作用，还有待进一步探讨。

国内外已有不少关于IL-17可促进各种肿瘤细胞增殖及侵袭生长的报道，Numasak等[13]发现lL-17可以促进小鼠体内肿瘤的生长，可能与lL-17使成纤维细胞和肿瘤细胞分泌促血管生成因子增加,刺激血管内皮细胞迁移和成束，最终促进肿瘤血管生成有关。后来他们进一步证实非小细胞肺癌小鼠模型体内IL-17表达明显高于对照组，且IL-17增加肿瘤血管的生成活性及通过促进C2X2C家族趋化因子受体2(C2X2C chemokine receptor2，CXCR-2)依赖的血管生成使非小细胞肺癌在体内生长。Numasaki等研究发现IL-17可促进血管内皮细胞迁移，显著上调成纤维细胞或肿瘤细胞生成的前血管生成因子表达，具有促进肿瘤血管生成的作用。体内实验也发现转染IL-17的肿瘤较对照组血管密度明显增加。有研究显示，在垂体腺瘤组织中，IL-17主要表达于垂体腺瘤组织中的炎症细胞的细胞质内及包膜上，只有散在的肿瘤细胞上有IL-17的表达。有研究显示IL-17在侵袭性垂体腺瘤中的强阳性及总阳性表达率明显高于非侵袭性垂体腺瘤，说明IL-17在垂体腺瘤侵袭性中发挥了作用[14]。

IL-17的受体在迄今为止所有研究的组织(包括垂体组织)中都有表达。IL-17通过与IL-17R结合起作用。Maria等[15]在对3株侵袭性不同的骨肉瘤细胞系HOS，MG63，U-2OS研究中发现，侵袭性最强的U-2OS细胞株大量的表达IL-17R，表达率明显增高，其分泌大量VEGF，并且对IL-17亲和力最强，他们认为IL-17R代表了肿瘤的侵袭性，其可作为侵袭转移的一项指标。

垂体腺瘤细胞可表达IL-17R，主要表达于垂体腺瘤组织瘤细胞包膜上，这提示IL-17是通过与IL-17R相结合而起作用的。IL-17R在侵袭性垂体腺瘤中的强阳性及总阳性表达率明显高于非侵袭性垂体腺瘤，同样可以说明IL-17R在垂体腺瘤中瘤细胞上是广泛存在的。有学者做RT-PCR研究结果显示：侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤相比，IL-17mRNA、IL-17RmRNA的平均表达水平显著升高,且IL-17mRNA、IL-17RmRNA高表达多同时出现，说明IL-17、IL-17R两者之间密切相关，IL-17通过与瘤细胞表面的IL-17R结合起作用，增加细胞系侵袭性。两者在促进肿瘤的侵袭转移过程中可能发挥了协同作用，共同促进垂体腺瘤侵袭性生长。因此认为，IL-17可作为肿瘤侵袭性的一项指标。IL-17通过作用于垂体腺瘤细胞膜表面的受体，从而激活细胞内的下游通路，调节细胞的生长、代谢、增殖以及向周围组织的侵袭性[14]。IL-17具体通过何种通路影响细胞的侵袭性，还有待于进一步研究。

2.2 IL-4Rα、IL-13Rα1、IL-2Rγ

有研究者取侵袭性垂体瘤标本，做RTPCR及免疫组化，发现IL-4Rα、IL-13Rα1、IL-2Rγ复合体的3个亚单位过表达，而在非侵袭垂体瘤及正常垂体中表达很低，具有统计学意义。因此对于不能全切的或者复发的侵袭性垂体瘤，这些受体可作为免疫靶向治疗的靶点，这同时说明了他们与侵袭性紧密相关[16]。

2.3 IL-1Rα、IL-6及IL-2

Borg等[17]用ELISA法测量了垂体细胞系HP75和垂体瘤中IL-1Rα、IL-6及VEGF的表达情况，发现肿瘤的大小、侵袭性和VEGF水平与IL-1Rα、IL-6成正相关，给予外源性IL-1Rα，可增高VEGF水平。有学者用流式细胞仪、MTT色谱法和3H-TDR掺入法监测垂体腺瘤的增殖性，用放射免疫检测法观察了IL-2对PKC的水平及CAMP/CGMP通路的影响,表明IL-2通过PKC和CAMP/CGMP通路促进垂体腺瘤的增殖和侵袭性生长[18]。

3 趋化因子受体CXCR4

CXCR4作为HIV入侵机体的协同受体,1996年由Yu feng等首先克隆出来,对于SDF1 /CXCR4 信号系统的研究主要集中在免疫系统, 研究表明它在造血干细胞归巢、淋巴细胞迁移和HIV感染等方面发挥着重要作用。肿瘤细胞可以局限性地表达一些趋化因子和趋化因子受体如IL8、MCP1、CXCR4和CCR7 等,为趋化因子及其受体参与肿瘤细胞侵袭和转移提供了直接或间接的证据[19-21]。近年来，趋化因子受体CXCR4 及其配体SDF1相互作用形成的反应轴SDF1/CXCR4 在肿瘤细胞侵袭及转移中的作用越来越受到人们的关注, 并由此推断认为一些不同的肿瘤细胞亦可能通过SDF1/CXCR4 途径介导它们的增殖、侵袭性生长和转移[22]。Tecimer等[23]研究发现CXCR2 在神经内分泌细胞及肿瘤中均有表达,并认为其与内分泌功能和肿瘤形成有一定关系。侵袭性垂体腺瘤与一般垂体腺瘤相比,其特点有:(1)以年轻患者多见,但也有报道认为其与年龄无明显相关性。(2)常累及颅神经,侵蚀邻近硬膜并包绕颈内动脉,肿瘤卒中的发生率高。(3)临床症状进展快,尤其是视力视野改变往往迅速而且严重,这与肿瘤增长迅速有关。(4)手术全切除困难,术后需要结合放疗和药物治疗;术后复发率高,复发时间相对较短。许多研究表明,术后复发与肿瘤的侵袭性行为显著相关。(5)影像学检查多见骨质破坏。对于其发病机制尚未有明确的定论。鉴于其与恶性肿瘤有许多相似的特性,对其发病机制及治疗方面的研究也多借鉴恶性肿瘤相类似的方法。有学者用免疫组化的方法探讨CXCR4在垂体腺瘤中的表达及其与侵袭性之间的关系,结果显示: (1)侵袭性垂体腺瘤组的CXCR4表达较非侵袭性垂体腺瘤组有显著的增高(P<0.01)；(2)非侵袭性垂体腺瘤CXCR4的表达较正常垂体组织也有明显增高(P<0.05)；CXCR4的表达与垂体腺瘤的组织类型无明显差异。这些结果显示, CXCR4表达与垂体腺瘤侵袭性关系密切,提示SDF1α/CXCR4 的相互作用与肿瘤细胞增殖、侵袭等有关,这可能是CXCR4/SDF1α的相互作用激发了细胞内信号传导,导致下游效应分子的聚集,使细胞内骨架蛋白重排,从而诱导了细胞的趋化迁移,并进而形成了肿瘤侵袭的特性[24],有诱导血管生成的作用,这可能也与垂体腺瘤的侵袭性有关,也提示了CXCR4可能是侵袭性垂体腺瘤发病机制的一个重要原因[25]。由于垂体腺瘤细胞的原代分离、培养十分困难,对于CXCR4与侵袭性垂体腺瘤的关系及其作用机制还有待进一步研究。Lee等[26]做了一些这方面的研究，发现CXCR4的激活突变不是垂体生长激素腺瘤和无功能腺瘤的发病机制。

Kim等[27]发现CXCR4和配体SD1结合后对垂体生长激素分泌和肿瘤细胞增殖有重要的促进作用。一个合成的CXCR4拮抗剂，环状五肽d-Arg3Fc131,能抑制生长激素分泌和肿瘤细胞增殖，这说明CXCR4或许是治疗垂体腺瘤肢端肥大的一个靶点，d-Arg3Fc131可能对肢端肥大症有治疗作用。Yoshida等[28]研究发现在乏氧条件下，CXCR4上调，其表达与肿瘤的侵袭性、Knosp分级正相关，在侵袭性巨大腺瘤和生长激素腺瘤中表达很高。AM3100能抑制CXCR4的表达，有希望成为侵袭性巨大腺瘤和生长激素腺瘤的分子靶向药物。

4 肿瘤坏死因子(TNF-α)

TNF-α是介导肿瘤出血的关键的细胞因子。有研究表明TNF -α是垂体腺瘤出血转化的重要调节因子。在研究中发现，垂体瘤出血组中蛋白和RNA水平TNF-α、VEGF和MMP-9明显高于非出血组，TNF-α能加强VEGF和MMP-9的表达，从而促进血管生成，增加血管通透性、出血倾向和出血转化。总之，TNF-α通过上调VEGF和MMP-9的表达在垂体腺瘤卒中中起了重要作用[29]。侵袭性垂体腺瘤大多伴有出血、囊变和坏死，那么TNF-α是否与侵袭性有密切关系，目前尚无报道，还需进一步研究。

综上所述，这些免疫相关分子与侵袭性垂体腺瘤关系密切，虽然具体的发生机制和传导通路仍不清楚，但为我们提供了研究方向，将有助于找到潜在的关键靶点，并进一步指导侵袭性垂体腺瘤的临床诊断、治疗和预后。

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ResearchprogressontheCorrelationofinvasivepituitaryadenomaandmoleculesassociatedwithimmune

WEIZhen-qing1,2，DAICong-xin1，CAIFeng1，YANGYa-kun1，JIAOYong-hui1，WANGRen-zhi1

(1.DepartmentofNeurosurgery，ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730,China; 2.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

The diagnosis and treatment of invasive pituitary adenoma(IPA) have always been difficult problems of neurosurgery. In recent years, studies have found that IPA is associated with some immune molecules closely. CD105 is a good mark on aggressive growth and rich blood supply in IPA ；CD147 expression is obviously higher in IPA, which can serve as an indicator of aggressiveness；CD31 expression in recurrent pituitary adenoma is significantly increased, which has important guiding significance for evaluating the prognosis of IPA and the selection of treatment options ；The CD44s and CD44V6 blood density is closely related to IPA. IL - 17 and its receptor,IL-4Rα,IL-13Rα1,IL-2Rγ,IL-1Rα,IL-6,IL-2 and CXCR4 all have close relationship with invasiveness of pituitary adenoma . These molecules associated with immune provide more broader prospects for the diagnosis and treatment of IPA.

invasive pituitary adenoma；diagnosis；treatment；molecules associated with immune

10.11724/jdmu.2013.04.22

R604

A

1671-7295(2013)04-0400-05

位振清，代从新，蔡锋，等. 侵袭性垂体腺瘤与免疫相关分子的研究进展[J].大连医科大学学报，2013,35(4)：400-404.

位振清(1974-)，男，山东青岛人，副教授。E-mail: weizhqdl@126.com

王任直，教授，博士生导师。E-mail: wangrz@126.com

2013-06-17；

2013-07-01)