胆汁淤积性肝病相关皮肤瘙痒的机制和治疗进展

高永健，王 静，刘晓川

煤炭总医院消化内科，北京 100028

瘙痒是胆汁淤积性肝病患者常见的主诉，严重的瘙痒可导致患者生活质量的显著下降，引发患者生理和心理功能的异常。在发达国家，难以忍受的瘙痒已成为肝移植手术的适应证。然而，其确切的病理生理机制仍不清楚，导致对其治疗缺乏特异性的有效治疗。本文主要讨论胆汁淤积性肝病相关皮肤瘙痒的发病机制、程度的评价和治疗及其相关进展，以提高对该病的认识和治疗。

1 流行病学

许多胆道和胆汁淤积性疾病，如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)，都伴有皮肤瘙痒。据报道［1］，高达69%的PBC患者出现瘙痒，其中75%的患者在PBC 诊断之前即有瘙痒。这提示瘙痒可以作为PBS早期诊断的一个临床症状指标。PSC患者在病程中也常伴有瘙痒，但与PBC 有所不同，许多PSC患者在诊断时并无瘙痒，因此其皮肤瘙痒的发生率难以评估［2］。胆汁淤积性肝病相关瘙痒一旦出现，除非积极有效治疗，一般不会自发缓解，并且似乎不能被搔抓所缓解［3］，这一点不同于其他原因引起的瘙痒。ICP 也常伴有瘙痒，其特点是常局限于患者的手掌和脚掌［4］。

2 发病机制

胆汁淤积性瘙痒确切的病理生理机制仍不清楚，通常认为胆汁淤积会导致肝脏释放某些致痒因子，其可以刺激皮肤的瘙痒神经纤维，这种刺激进一步传递到脊髓和大脑。致痒因子在血浆中蓄积，也可进入大脑，直接改变神经递质，从而引起瘙痒感［3］。以下是对瘙痒反应的几种假设。

2.1 神经生理学 有几种不同的假说，但都没有充足的试验依据。强度理论［5］认为瘙痒是由传入痛觉刺激的神经元组所编码。较低水平的刺激产生痒感，而较高水平的刺激则会产生痛感。但是这一理论不能解释逐渐增加瘙痒的刺激强度并不能使痒感转变为痛觉。同样，减少疼痛刺激也不能转变为痒感。另一种理论认为存在不同的传入神经分别传递瘙痒和疼痛两种刺激［6］。这一理论的依据是，发现一种可以被组胺激活的高阈值、低强度的神经纤维，与痛觉神经元不同。然而，这类纤维同样可以感受辣椒素所引起的疼痛性刺激。因此，这类纤维有一定的选择性，但不是特异性瘙痒传入神经［7］。在脊髓水平，这类携带瘙痒感受器突触的神经纤维位于脊髓背侧角神经元［8］。许多致痒因子可以激活这些纤维，包括组胺、胃泌素释放肽受体和5-羟色胺［9］。值得注意的是，当切除某些痛觉初级感觉纤维以后，瘙痒反应也随之显著减弱。这表明痛觉神经元内的瘙痒感受器可能构成了选择性瘙痒亚单位。当这种纤维被刺激可以产生瘙痒感，但如果是一种疼痛性刺激，则产生痛觉。

2.2 溶血磷脂酸 溶血磷脂酸(LPA)在2004年由Hashimoto等［10］首次描述，皮内给予小鼠LPA可诱导与组胺类似的瘙痒抓挠反应。应用H1组胺受体拮抗剂预处理和外用辣椒素则能够抑制这些反应。这表明LPA 诱导的小鼠搔抓行为与组胺途径有关。最近的研究发现，胆汁淤积患者中自分泌运动因子(autotaxin)表达增加，这种酶可以将溶血磷脂酰胆碱转换成溶血磷脂酸，后者在无髓神经末梢附近蓄积，可诱发与瘙痒反应有关的动作电位出现［11］。其他介质如血清胆盐、胰蛋白酶、P 物质或阿片类药物却不能诱发类似反应。这种自分泌运动因子在ICP患者中表达也增多。因此，自分泌运动因子可作为治疗胆汁淤积性瘙痒的一个潜在靶点。

2.3 胆盐 1967年首次认识到胆汁可能是胆汁淤积患者发生瘙痒的致痒因子。通过鼻胆管引流或胆道改道手术引流胆汁后，患者的瘙痒可明显缓解，是最为有力的证据。然而，这种出于临床观察的推断，并不足以确定胆汁在瘙痒发病机制中的作用。另有一些研究对此提出了质疑，研究显示胆盐浓度与瘙痒严重程度之间不存在相关性，患者瘙痒程度的波动也并不伴随其血清胆汁酸水平的改变。此外，临床上很多患者存在梗阻性胆汁淤积、胆盐水平升高，但却不伴有瘙痒。

2.4 obeticholic acid(OCA) 6-乙基鹅去氧胆酸或INT-747，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物，是法尼酯衍生物X 受体的天然配体，可以诱导胆汁酸合成减少。研究发现与安慰剂相比，给予OCA会加重PBC患者的皮肤瘙痒［12］。这进一步支持胆盐在皮肤瘙痒发病机制中可能发挥了间接作用。

2.5 阿片类物质 皮肤内源性阿片系统中有2个组分:第1种是多肽，如脑啡肽和内啡肽。第2种是阿片受体(μ、κ和δ 受体)。在动物的中枢神经系统中，μ和κ 阿片受体可能是瘙痒感的调节因子。μ 受体激动剂是致痒因子，而κ 受体激动剂则可以止痒。这些受体之间的不平衡可能通过全身及周围途径引起瘙痒［13］。μ 受体激动剂和外周特异的阿片受体激动剂如洛哌丁胺，可以诱发小鼠瘙痒反应。而选择性δ 受体激动剂不能诱发类似反应。这种瘙痒反应在人体试验中却不能被复制。即使皮内给予高浓度的μ 受体激动剂，也不会产生瘙痒或引起肥大细胞脱颗粒。另一方面，慢性肝病患者中阿片类物质的浓度增加，胆汁淤积患者中阿片类神经递质的增加被认为介导了瘙痒发生。大鼠动物模型表明，肝脏可能是内源性阿片类物质的来源，即脑啡肽原衍生的阿片类物质。这些阿片类药物在浓度较高时会诱发瘙痒。然而，也有几项研究与之存在矛盾。ICP患者中μ 受体活性与对照组相似［11］。此外，PBC患者中伴有瘙痒者和不伴有瘙痒者，两组阿片类物质的浓度也类似。原发性胆汁性肝硬化患者只有在晚期(3～4 期)，阿片类物质的浓度才会升高，但是通常其临床症状如皮肤瘙痒反而有所改善。总之，阿片类物质是否参与胆汁淤积性瘙痒的发病机制仍存在争议，需要进一步研究。

2.6 组胺组胺参与很多过敏反应，也被认为参与了胆汁淤积性瘙痒的发病。Gittlen等［14］研究发现，PBC和PSC 伴有瘙痒的患者，其组胺水平升高。慢性胆汁淤积性肝病伴有瘙痒的患者，其组胺水平也显著高于无瘙痒者(P＜0.01)。仍然有几个方面不支持组胺是瘙痒介质。胆汁淤积性瘙痒的患者对皮肤用药的治疗反应并不像组胺水平升高的患者，抗组胺药物对其疗效甚微［15］。胰蛋白酶，是肥大细胞活化的标志，一项研究发现胆汁淤积性疾病患者无论有无瘙痒症，其胰蛋白酶水平无差异。这表示肥大细胞脱颗粒可能并不参与胆汁淤积性瘙痒的病理生理。

2.7 孕酮的代谢产物 类固醇硫酸盐和二硫酸酯，是孕酮的主要代谢产物，在ICP患者中浓度增加。ICP的主要特点是瘙痒和胆汁酸水平升高，血清胆汁酸≥40μm，ICP的发病率是1.5%，胎儿并发症也相应增多。熊去氧胆酸(UDCA)治疗不仅可降低胆汁酸水平，也可降低类固醇二硫酸酯的水平，同时改善皮肤瘙痒［16］。可能的机制是其促进了肝胆系统对孕酮代谢产物的排泌。

总之，目前对瘙痒反应的潜在途径有几种假设，虽然并不能清晰解释其病理生理，但是却为临床不同的治疗方式提供了一些可能的作用靶点。

3 瘙痒的评价

瘙痒的评价取决于其对患者生活质量的影响。症状、功能限制和情感体验常用于评估生活质量。有几种方法用于评估瘙痒的严重程度，最常用的是视觉模拟评分(VAS)，1973年由Patrick等［17］首次提出，以瘙痒为例，是在无瘙痒和最严重的瘙痒两点之间连线，患者根据自己的主观症状在这条线上标注一点以表明瘙痒的严重程度。

Eppendorf 瘙痒问卷和瘙痒发展问卷，也用于评估患者对瘙痒的主观感受。Eppendorf 瘙痒问卷由McGill 疼痛问卷修改而来，详细调查患者的感觉和情感以明确症状的严重程度及其所造成的破坏性影响。这两个问卷可有效评价瘙痒，但是操作起来较费时间［18-19］。

5-D 瘙痒评分是从患有肝病相关性瘙痒患者中发展而来的一个问卷［20］。5-D 瘙痒问卷仅有一页，将患者根据瘙痒的持续时间、程度、方向、分布和对工作活动的影响进行分类。这有助于评估瘙痒的程度并监测其变化。最高分为25 分代表严重的瘙痒，最低分为5分代表没有瘙痒。这个量表几乎涵盖了瘙痒对患者生活质量影响的所有方面，可以定量和定性评估瘙痒。

4 治疗

目前有几类药物用于原发性胆汁淤积性瘙痒的治疗。2009年美国肝病学会制定的PBC 诊疗指南建议［21］:治疗PBC 皮肤瘙痒，胆汁酸树脂是首选治疗，利福平(150～300 mg，2次/d)作为二线治疗，阿片拮抗剂(如纳曲酮最大剂量为50 mg/d)为三线治疗。舍曲林(75～100 mg/d)为第四线治疗。治疗期间监测严重副作用是非常重要的。

4.1 熊去氧胆酸 尽管UDCA 是PBC 治疗中最为常用一个药物，可以改善PBC患者的组织学和生化指标，但对瘙痒却没有可靠的疗效［22］。但是UDCA可用于治疗ICP，每天总剂量为750 mg的治疗可以降低大部分生化指标，包括天门冬氨酸转氨酶、谷丙转氨酶和胆汁酸，并且可改善ICP患者的瘙痒［23］。

有研究评价了UDCA(15～20 mg·kg－1·d－1)对肝内胆汁淤积性疾病儿童患者的疗效，24例患儿(7例新生儿肝炎，7例拜勒病，10例特发性肝内胆汁淤积)，年龄1.5个月～15岁，疗程为12个月。结果显示所有患者的瘙痒均得到改善，16.7%的患者瘙痒彻底缓解。一个开放交叉研究纳入了13例患儿，平均年龄(12±2.1)岁，接受UDCA 治疗肝内胆汁淤积症(15～20 mg·kg－1·d－1)，有6例(46%)患儿瘙痒明显好转。因此，UDCA 治疗不能缓解慢性胆汁淤积性疾病患者的瘙痒(ICP 除外)。多数学者建议只对ICP患者应用UDCA治疗。

4.2 消胆胺 一种胆汁酸树脂，因其疗效显著，且副作用小，是治疗胆汁淤积性瘙痒的首选治疗。一个单盲随机交叉研究，对8例肝脏疾病相关瘙痒症的患者给予消胆胺治疗，治疗组瘙痒评分显著低于安慰剂组(12.9 vs 20.3)［24］。此外，另一个双盲安慰剂对照临床研究也发现消胆胺可显著改善瘙痒的强度和血清胆汁酸水平。消胆胺治疗的初始剂量为4 g，2次/d，最大剂量可增至16 g/d。为保证安全性和有效性，应空腹用药，且服用其他药物4 h 内不要服用该药。一些药物会干扰消胆胺的吸收，包括甲状腺素、地高辛、口服避孕药等。此外，如患者同时服用UDCA，应提前4 h服用消胆胺。消胆胺通常耐受良好，主要的副作用是味道难闻、脂肪吸收不良、便秘、厌食和胀气相关的肠胃不适。

4.3 利福平 通常用于治疗结核分枝杆菌感染，治疗胆汁淤积性瘙痒时为二线治疗。治疗剂量为300 mg/d，一项荟萃分析为其提供了强有力的证据［25］。此外利福平对恶性肿瘤引起的胆汁淤积性瘙痒也有效，无论是作为初始治疗，还是其他药物治疗失败后的替代治疗。研究显示利福平治疗胆汁淤积性瘙痒较为安全，患者可能出现一过性副作用，包括恶心、食欲下降、溶血性贫血和肾功能衰竭，停药后很快可缓解。其他文献记载的副作用有呕吐、腹泻、头痛、发烧、皮疹、脸红和血小板减少。

利福平也可用于儿童患者，一项开放研究纳入了24例患有严重瘙痒的慢性胆汁淤积症患儿，且患儿经过2个月的UDCA、苯海拉明或苯巴比妥和局部皮肤护理治疗，疗效不明显。研究表明利福平治疗(5 mg/kg，2次/d)有效且安全。10例患者得到完全缓解，12例患者部分缓解［26］。该研究也提示服用利福平时需要密切监测，特别是血清转氨酶水平，因为利福平存在一定肝毒性，单药治疗也可出现，如同时服用吡嗪酰胺或异烟肼，肝功能损害的发生率为13%。治疗前检查血小板计数和肝功能可用于评估风险，并告知患者可能的副作用及其相关症状。

4.4 纳洛酮和纳曲酮 最近1 篇综述得出结论，不同病因引起的皮肤瘙痒，如胆汁淤积、慢性荨麻疹和过敏性皮炎，均可从u-阿片受体拮抗剂的治疗中获益［27］。双盲安慰剂对照试验表明，静脉给药纳洛酮，首剂0.4 mg，然后以0.2μg·kg－1·min－1连续输液，或口服纳曲酮50 mg/d，可以有效治疗胆汁淤积性瘙痒。Zellos等［28］研究显示口服纳曲酮1～2 mg·kg－1·d－1，1次/d，较为成功地治疗了4例UDCA、胆汁酸结合树脂、利福平和羟嗪治疗无效的儿童胆汁淤积性瘙痒。

阿片受体拮抗剂常见的副作用是药物依赖导致的撤药反应，可通过减少剂量，或静脉用纳洛酮1～2 d后序贯改为口服纳曲酮以减少撤药反应。纳曲酮的禁忌证包括急性肝炎、肝功能衰竭和严重的肝功能不全。药物成瘾者或已接受阿片类药物治疗的患者，应避免服用阿片受体拮抗剂。

4.5 舍曲林 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，是治疗胆汁淤积性瘙痒症的另一种选择。其作用机制取决于5-羟色胺在胆汁淤积性瘙痒发病机制中所起的作用。一个开放、剂量递增试验确定了舍曲林的最佳治疗剂量，其纳入患者均为肝脏疾病(包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎和坏死性肝硬化)导致的慢性瘙痒，最佳剂量为75～100 mg/d，所有患者均耐受良好。舍曲林组的患者瘙痒评分明显改善，而安慰剂组则瘙痒加重(P=0.009)。我国近期的一项临床研究［29］也证实舍曲林治疗PBC患者皮肤瘙痒症状有一定的疗效且耐受性良好。

舍曲林主要经肝脏代谢，因此肝功能不全的患者应减少剂量或用药次数。但是，它不受肾功能或透析的影响。舍曲林禁忌证包括:在过去2周内服用单胺氧化酶抑制剂(MOA)，或同时服用匹莫齐特。舍曲林耐受良好，罕见的副作用有恶心、头晕、腹泻、幻视、疲劳。

4.6 其他治疗方法 尽管苯海拉明等抗组胺药常用于胆汁淤积性瘙痒的治疗，但缺乏有效的临床证据［30］。有研究表明抗组胺药也有抗胆碱能作用，会加重PBC患者口干和眼干的症状。白蛋白透析，分子吸附再循环系统(MARS)可用于胆汁淤积性瘙痒治疗无效的患者。一项多中心研究显示，白蛋白透析治疗难治性胆汁淤积性瘙痒，缓解率达75%，不同疾病患者的缓解率相似［31］。该治疗证据较少，需要随机对照试验进一步明确其疗效及安全性。

一篇仅有2例个案报道的综述提示，血浆置换可以安全快速有效的缓解PBC 怀孕患者的瘙痒症状［32］。但这个证据不足以推荐其在胆汁淤积性瘙痒患者中的应用。顽固性皮肤瘙痒是肝移植的一个指征［33］，即使没有证据表明肝细胞或胆道存在异常。法尼酯X 受体:最近核受体在胆汁酸动态平衡中的作用受到很多关注。法尼酯X 受体复合物，和胆汁酸结合以后可以调节胆汁酸动态平衡相关的数个基因的转录。基因的启动子序列中存在一个反向重复序列，是法尼酯X 受体的结合位点。法尼酯X 受体也可减少和调节胆汁酸合成。法尼酯X 受体激动剂在胆汁淤积性疾病领域很有治疗前景［34］。一项双盲安慰剂对照研究显示，OCA(一种法尼酯X 受体激动剂)可以明显改善PBC患者的实验室指标，如碱性磷酸酶、γ 谷氨酰转肽酶和谷丙转氨酶。瘙痒是一个不良反应，安慰剂组发生率为50%，低剂量组(10 mg)发生率与其相似为47%。在高剂量组(25～50 mg)瘙痒更为常见(80%～85%)，服用最大剂量50 mg的患者中有24%因为瘙痒而停药。

4.7 中医药治疗中医治疗皮肤瘙痒方法众多，肝炎引起的皮肤瘙痒在中医属阳黄范畴，证属肝胆湿热，治宜清热利湿。目前文献报道用于胆汁淤积性肝病相关性瘙痒的治疗方法有中药口服或熏洗、针灸、拔罐等，均可见成功案例或临床研究报道［35-38］。但由于病例数较少，且不是随机安慰剂对照研究，目前尚不能得出定论，需要进一步研究。

5 展望

瘙痒是胆汁淤积性疾病患者的主要症状，并严重影响了患者的生活质量。其确切的发病机制尚未明确，尽管有许多治疗方案，目前尚未形成标准的治疗指南，仍有部分顽固性瘙痒患者对目前的治疗反应欠佳。需要进一步研究来建立一个合适的分类系统和有效的治疗方案。

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