强化降糖及强化他汀治疗对急性心肌梗死伴高血糖患者住院期间心功能影响

叶小钧，王 勇，黎 娜，张丽芳，刘晓飞，陈 丽，罗 荷

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）合并高血糖及糖尿病（DM）患者心力衰竭发生的相对危险均增高，其机制尚不完全清楚，炎症反应可能起着重要作用。研究表明，胰岛素强化血糖管理及大剂量他汀治疗均有抗炎等多重心血管保护作用，但是否可减少心衰等不良事件尚有争议[1～3]。本研究在首发ST段抬高AMI行急诊PCI且入院时伴高血糖或DM患者中，观察入院后心功能Killip分级、心衰生化指标B型利钠肽（Btype natriuretic peptide，BNP）及高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平随时间变化情况，以探讨在现代AMI治疗前提下，早期强化血糖管理（intensive glycemic control，IGC）及强化他汀（intensive statin，IS）治疗是否可改善住院期间心功能、两者联合是否将带来进一步获益及其可能的机制。

1 对象和方法

1.1 研究对象

入选标准：首发AMI在发病12h内行急诊PCI且TIMI血流3级，同时既往已确诊DM（包括治疗及饮食控制者）或既往未确诊DM但入院随机血糖≥11.1mmol/L。AMI诊断标准符合2010年我国急性ST抬高心肌梗死诊疗指南，DM诊断符合最新美国糖尿病协会（ADA）指南[4]。2010年11月～2013年2月连续入选患者89例，2例患者因合并肺部感染剔除，实际入选87例，平均年龄（60±11）岁，其中男69例。入选的所有患者按照2×2析因设计，以1∶1比例随机分入IGC及常规血糖管理（conventional glycemic control，CGC）组，组内再以1∶1随机至IS及常规他汀（conventional statin，CS）治疗组。入组前均取得患者知情同意。排除标准包括：感染，全身免疫系统疾病或近6月使用类固醇激素或免疫抑制剂，严重肝肾疾病，恶性肿瘤，妊娠或6月内接受妊娠终止术，糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性昏迷。

1.2 方法

1.2.1 血糖管理及血糖水平监测

所有患者入住CICU即刻检测指尖血糖水平。IGC组患者采用静脉泵入胰岛素，50IU胰岛素加入50ml盐水中，如血糖＜13.8mmol/L，可同时泵入5%或10%葡萄糖注射液（伴心衰时），并注意补钾，每1～2h监测指尖血糖，根据血糖值调节胰岛素输注速度。血糖控制目标：根据最新ADA指南[4]，对于危重患者治疗建议为7.8～10mmol/L，如无明显低血糖可达6.1～7.8mmol/L，持续至少24h。静点胰岛素过程中进餐前补充短效胰岛素皮下注射。停止胰岛素输注后给予三餐前皮下短效加睡前中效胰岛素控制血糖。

CGC组延续既往治疗方案，给予常规口服降糖药物等，监测三餐前2h、三餐后2h、睡前、凌晨3点共8次血糖，如血糖＞16mmol/L临时予皮下胰岛素治疗。

低血糖定义为血糖＜3.5mmol/L，并记录是否伴有临床症状。

1.2.2 hs-CRP、BNP及其他生化指标测定

入院后即刻（治疗前）及治疗后24h、72h、7d分别经肘静脉采血测hs-CRP及BNP。入院次日晨空腹采血测定糖化血红蛋白（HbA1C）、血脂、肝肾功能、血钾，并于第3d、7d复查肝功、血钾、肌酸激酶（CK）。入院24h内每6h、之后每天采血系列检测CK-MB直至降至正常。BNP测定采用美国Biosite Triage BNP床旁快速检测仪（检测范围5～5000pg/ml）。hs-CRP标本送我院检验科，使用日本Hitachi公司7600型全自动生化分析仪采用免疫比浊法测定（试剂盒由上海申索佑福医学诊断用品公司提供），测定范围0.1～350mg/L。

1.2.3 超声心动图检查

所有患者出院前进行超声检查，采用IE 33（美国Phillips Medical Systems）彩色多普勒超声显像仪，S5-1探头。受检者取左侧卧位或平卧位，成像及数据测量均由同1名高年资医生在对临床资料不知晓的情况下完成。根据美国超声心动图协会推荐的方法，常规测量房室腔径值。采用改良双平面Simpson’s法测量左室舒张末容量，收缩末容量并计算LVEF。

1.2.4 住院期间心功能的评价

采用Killip分级在入院、24h、72h、7d时对患者进行心功能反复评价。为更好地描述住院期间心衰情况，参照既往文献心衰进展分级[5]：心功能Killip分级＞1级或随访中进展为＞1级，为心衰持续存在或进展；Killip分级为1级或入院时＞1级在7d内改善为1级者，为无心衰或心衰改善。

1.2.5 他汀治疗及其他治疗

IS组给予阿托伐他汀80mg/d（第一次药物在分组后即刻给予）、共7d，此后减量至20mg/d长期应用；CS组给予阿托伐他汀20mg/d。其余治疗遵循AMI指南，除常规阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素外，如无禁忌证尽早应用转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂，及β受体阻滞剂。

表1 患者基线临床资料

表2 强化降糖及强化他汀治疗对入院后BNP影响的析因分析

1.3 统计学方法

随机方法：试验分组＝4，区组＝8，各组均按照1∶1∶1∶1，种子数＝20110225，应用SAS9.13软件由计算机生成随机表。应用SPSS12.0统计分析软件，计量资料采用x±s，或中位数和四分位数间距（IQR）表示。连续性变量组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，非正态分布时用秩和检验，多组间比较应用方差分析。计数资料比较采用χ2检验。采用2×2析因分析比较不同治疗方案对住院期间心功能分级、LVEF、BNP及hs-CRP水平的影响，并考察2种治疗间交互作用。采用方差分析对4个治疗组进行两两比较，方差不齐时采用对数ln转换。

2 结果

2.1 基线临床资料

本研究共入选87例患者，按2×2随机后共产生4个治疗组：IGC+IS（A组），IGC+CS（B组），CGC+IS（C组）及CGC+CS（D组）。各组基线临床资料详见表1，既往糖尿病史、梗死部位、入院血糖、hs-CRP、BNP、HbA1C水平等4组间均无显著差异（均P＞0.05）。

2.2 入院后24h平均血糖

入院即刻IGC及CGC组随机血糖水平分别为13.87±3.52和13.64±2.32mmol/L（P＞0.05），入院24h平均血糖水平2组较基线均下降，IGC组较CGC组下降更明显，分别为8.62±1.06和11.64±1.38mmol/L（P＜0.01）。

表3 强化降糖及强化他汀治疗对住院期间心功能Killip分级影响的析因分析

表4 强化降糖及强化他汀治疗对入院后hs-CRP水平影响的析因分析

表5 4组患者入院后心功能情况及各时间点hs-CRP、BNP水平（以中位数及IQR表示）

2.3 不同治疗方案对住院期间心功能分级、LVEF、BNP及hs-CRP水平的影响

析因分析显示：强化降糖及强化他汀均可使各时间点BNP下降，但仅72h下降达统计学差异（见表2），BNP水平随时间动态改变，高峰出现在第72h。表3示，心功能Killip分级在入院72h及第7d IGC较CGC有明显改善，而IS治疗未显示统计学差异。IGC及IS治疗均可显著降低各时间点hs-CRP水平（见表4），峰值时间亦出现在72h。对住院期间超声LVEF影响，无论IGC（48.4±8.0vs48.2±7.4%，Pr＞F 0.94）或IS（48.1±7.6%vs 48.5±7.7%，Pr＞F 0.76），获益均无统计学差异。上述各指标在2种治疗间均无交互作用。

采用心衰进展分级[5]考察住院期间心功能变化，A、B、C、D组心衰情况及各时间点的hs-CRP、BNP水平见表5。可见72h时BNP水平A组与B、C、D组间均有显著差异（P＜0.05，P＜0.01）；心衰持续存在或进展比率A组分别与其余3组间有统计学差异（P＜0.05），提示联合治疗改善心功能可能优于单一强化降糖或强化他汀。对hs-CRP取自然对数（ln）后进行方差分析，显示24h时仅D组与A、B、C组均有显著差异（均P＜0.01），72h及7d时显示A组hs-CRP水平显著低于B、C及D组（P＜0.01），B与C组间无统计学差异（均P＞0.05），提示联合治疗存在协同抗炎作用。

2.4 不良事件

IGC组中有2例患者血糖水平一过性达4.0mmol/L，均无症状，暂停RI静点后改善。IS及CS组各1例患者谷丙转氨酶升高＞3倍，加用保肝药物后恢复，未停药。

3 讨论

AMI患者常伴有血糖升高，研究显示无论有无DM，随血糖水平的升高住院期间心衰、心源性休克等发生率增加[6]，然而入院早期血糖水平的下降与预后的相关性似乎更强[7]。关于急性冠脉综合征合并DM及高血糖患者CGC的临床获益及血糖控制的目标水平目前尚有争议[2～4]，但各指南公认AMI住院早期血糖控制方法为静脉点滴胰岛素。本研究采用权威的ADA指南[4]对危重患者的治疗建议，目标血糖设定为6.1～10mmol/L。我们在IGC组通过静脉点滴胰岛素、并根据血糖水平调节剂量将入院24h平均血糖控制在目标水平8.62±1.06mmol/L，且显著低于CGC组（P＜0.01）。析因分析显示，入院24h、7d心功能Killip分级IGC较CGC组减低且达统计学差异，与既往研究结果[1，8]类似，AMI早期强化血糖控制可改善左室功能、减少住院期间肺水肿的发生。关于入院早期血糖控制情况的评估，本文与HI-5研究[8]相同采用前24h平均血糖水平，相较单点入院血糖或空腹血糖，涵盖了血糖波动的较全信息，HI-5研究中2组随访死亡率无差异，但同样证实IGC组院内心衰发生率较CGC组显著减低（12.7%vs 22.8%，P＜0.05）。

本研究对住院期间心功能的评价方法除Killip分级，还观察了超声心动图测定的LVEF及生化指标BNP，多项研究表明BNP水平与AMI患者Killip心功能分级相关性良好且可预测心衰等不良事件的发生[9]。与文献报道一致，本研究中IGC及IS治疗均可使BNP水平下降、心功能分级改善。BNP水平仅第72h差异有统计学意义，可能与研究例数较少及治疗对BNP峰值水平的影响更明显有关。但本研究中无论IGC或IS均不能明显降低住院期间LVEF，考虑可能原因：AMI后由于梗死心肌收缩力下降左室舒张末压升高及缺血诱导的室壁牵张刺激心肌细胞分泌BNP增加，它的升高本身就是多种AMI后致心力衰竭相关因素作用下的综合结果，故BNP对反映AMI后心功能状态可能更敏感；LVEF在AMI早期因为存在的心肌顿抑或代偿性局部室壁运动增强难免影响判断准确性，同样心肌酶CK-MB与心梗范围有关但也不能完全反映心功能，此时BNP往往可提供更好的补充信息。不同方法评估各时间点院内心衰发生均表明IGC与IS间无交互作用，故可排除2种治疗间的相互干扰。

关于高血糖对AMI患者心功能损害的机制目前尚不完全清楚，除胰岛素抵抗等心肌代谢改变，基础及临床研究均表明炎症在AMI并高血糖患者心衰的发生中起着重要作用，随血糖水平升高，炎症因子CRP、白介素18等浓度亦随之升高，心衰发生增加[10]。血糖下降及胰岛素的应用均具有抗炎作用，一项对准备行CABG术的AMI伴高血糖患者的研究显示，与CGC相比IGC组维持血糖水平在80～140mg/dl共3d，可以减少梗死周围心肌组织巨噬细胞及TNF-α等炎症因子的表达，改善心功能[1]。大剂量他汀类药物独立于降脂作用以外的多效性包括抗炎、抑制细胞凋亡等[11]近年备受关注，可降低包括hs-CRP、白介素1β、TNF-α等多种炎症因子的表达[12，13]，这些作用可能对抗高血糖对心肌的不良损害。与文献报道类似，本研究证实IGC及IS均可减低入院各时间点炎症标志物hs-CRP水平且达统计学差异。hs-CRP的变化似平行于BNP的变化，两者峰值均出现在72h，支持炎症可能在心功能受损中起到重要作用。如前所述，本研究显示IGC可显著改善入院72h及7d心功能分级，但IS仅明显降低了72h时BNP，似乎IGC的效果更明显。可能解释：除炎症外高血糖的直接心肌危害在AMI心衰发生中起一定作用，血糖达标且无严重低血糖发生。另外本研究发现A组对减少院内心衰持续存在及心衰进展发生率明显优于B、C、D组，提示IGC联合IS对改善住院期间心衰发生可能有协同作用。同时我们还得出72h及7d时A组较B、C、D组hs-CRP水平显著降低（P＜0.01），提示IGC与IS可能具有协同抗炎作用。说明在合理血糖控制的基础上联合大剂量他汀治疗可能进一步降低炎症反应、改善预后，但本研究例数较少，今后尚需扩大样本量以进一步证实此结论。

AMI急性期血糖控制的重要性应引起心血管医生的充分关注，本研究显示AMI伴高血糖或DM患者急诊PCI后的早期IGC可通过降低24h平均血糖、降低炎症标志物hs-CRP水平，达到降低BNP水平、改善住院期间心功能分级；联合治疗组降低住院期间心衰持续存在或进展发生率优于单一强化降糖或强化他汀组，考虑获益可能来自两者的协同抗炎作用，为减少伴高血糖AMI患者院内心衰的发生提供了一项新的治疗探索。

[1] Marfella R，Di Filippo C，Portoghese M，et al.Tight glycemic control reduces heart inflammation and remodeling during acute myocardial infarction in hyperglycemic patients[J].JACC，2009，53（16）：1425-1436.

[2] Malmber K，Rydén L，Wedel H，et al.DIGAMI2 Investigators.Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction（DIGAMI 2）：effects on mortality and morbidity[J].Eur Heart J，2005，26：650-661.

[3] Qaseem A，Humphrey LL，Chou R，et al.Clinical guidelines committee of the american college of physicians.Use of intensive insulin therapy for the management of glycemic control in hospitalized patients：a clinical practice guideline from the american college of physicians[J].Ann Intern Med，2011，154：260-267.

[4] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2012[J].Diabetes Care，2012，35（suppl）：S4-S63.

[5] Berton F，Cordiano R，Palmieri R，et al.C-reactive protein in acute myocardial infarction：association with heart failure[J].Am Heart J，2003，145：1094-1101.

[6] Mansour AA，Wanoose HL.Acute phase hyperglycemia among patients hospitalized with acute coronary syndrome：prevalence and prognostic significance[J].Oman Med J，2011，26（2）：85-90.

[7] Goyal A，Mahaffey KW，Garg J，et al.Prognostic significance of the change in glucose levels in the first 24h after acute myocardial infarction：results from the CARDINAL study[J].Eur Heart J，2006，27：1289-1297.

[8] Cheung NW，Wong VW，Mclean M.The hyperglycemia：Intensive Insulin in Infarction（HI-5）study：a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction[J].Diabetes Care，2006，29：765-770.

[9] Kruszewski K，Scott AE，Barclay JL，et al.Noninvasive assessment of left ventricular filling pressure after acute myocardial infarction：a prospective study of the relative prognostic utility of clinical assessment，echocardiography，and B-type natriuretic peptide[J].Am Heart J，2010，159：47-54.

[10] Marfella R，Siniscalchi M，Esposito K，et al.Effect of stress hyperglycemia on acute myocardial infarction：role of inflammatory immune process in functional cardiac outcome[J].Diabetes Care，2003，26（11）：3129-3135.

[11] Patti G，Paceri V，Colonna G，et al.Atorvastatin pretreatment proves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDA-ACS randomized trial[J].J Am Coll Cardiol，2007，49（12）：1272-1278.

[12] Jonathan E，Derrick B，Emma L，et al.C-reative protein concentration and the vascular benefits of statin therapy：an analysis of 20，536 patients in the Heart Protection Study[J].Lancet，2011，377（9764）：469-476.

[13] Li TS，Takahashi M，Suzuki R，et al.Pravastain improves remodeling and cardiac function after myocardial infarction by an antiinflammatory mechanism rather than by the induction of angiogenesis [J].Amm Thorc Surg，2006，81：2217-2226.