PCI术后双联抗血小板治疗时限再探讨——EXCELLENT试验解读

王 勇，范书英

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）能有效降低经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后再狭窄发生率，但近年DES支架内晚期和超晚期血栓形成所导致的死亡和心肌梗死风险引起越来越多的关注[1]。提前中断的双联抗血小板（dual antiplatelet，DAPT）治疗被认为是最强的影响支架内血栓形成的危险因素，由此众多指南推荐DES植入术后DAPT治疗至少维持12个月甚至更长[2]。然而延长的DAPT治疗不仅增加了医疗费用，也增加了出血的风险，因此确定PCI术后最佳的DAPT治疗时限非常重要。EXCELLENT研究[3]目的是评价DES植入后DAPT治疗6个月是否劣于指南推荐的12个月。

1 研究简介

EXCELLENT研究是一项前瞻、随机、开放标签、2×2析因设计、多中心的非劣性研究。入选标准如下：至少有1支冠脉病变且参考直径介于2.25mm～4.25mm之间、狭窄程度＞50%，同时有心肌缺血证据，如稳定心绞痛、不稳定心绞痛、近期心肌梗死、隐匿性心肌缺血、负荷试验阳性或与心肌缺血一致的心电图的动态变化等。排除标准：72h内的心肌梗死、重度心功能不全（EF＜25%）或心源性休克、既往支架植入病史、Hb＜10g/dL或血小板＜10万/mm3、肝肾功能衰竭、显著的左主干病变（＞50%）、慢性闭塞性病变及真正双分叉病变等。

EXCELLENT研究共入选了1443例患者，按照1：1原则随机分为DAPT-6个月组（DAPT-6个月组：治疗方案为阿司匹林100～200mg合用氯吡格雷75mg/d，之后单用阿司匹林治疗）和12个月组（DAPT-12个月组：治疗方案为阿司匹林100～200mg+氯吡格雷75mg/d共12个月）。患者同时按照3：1的原则随机接受依维莫司支架或西罗莫司支架植入。PCI术前、术后均接受标准化治疗方案。分别于术后1个月、3个月、6个月、9个月和12个月进行随访。主要观察靶血管失败率，定义为随机后12个月内发生的心血管死亡、心肌梗死、靶血管血运重建的复合终点；次要终点为全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、靶病变血运重建、支架内血栓形成、出血、脑血管事件。安全性终点包括死亡、心肌梗死、中风、支架内血栓形成和主要出血。

2 研究结果

2.1 基线特征

2组基线特征无显著差异，但DAPT-6个月组既往心肌梗死发生率较DAPT-12个月更为常见（6.5%vs 3.7%，P＜0.05）。冠脉造影和术中资料2组无显著差异。

2.2 主要终点发生率

意向治疗人群中DAPT-6个月组靶血管失败率共发生34例，DAPT-12个月组30例，1年时累计靶血管失败率分别为4.8%vs 4.3%（P＞0.05），即DAPT-6个月方案并不劣于DAPT 12个月。对随访6个月时无事件人群进行的关键数据分析显示，DAPT-6个月组的靶血管失败风险并不高于DAPT-12个月组。。

2.3 次要终点发生率

无论意向治疗人群还是总方案人群，2组次要终点发生率均无显著差异。虽然DAPT-6个月组支架内血栓发生率有高于DAPT-12个月组的趋势，但2组死亡或心肌梗死的发生率并无显著差异。意向治疗人群DAPT 6个月组与12个月组相比，支架内血栓发生率为0.9%vs 0.1%（P＞0.05），死亡或心肌梗死的发生率2.4%vs 1.9%（P＞0.05）。总方案人群支架内血栓发生率1.2%vs 0.2%（P＞0.05），死亡或心肌梗死的发生率为2.7%vs 2.1%（P＞0.05）。

2.4 支架内血栓形成的具体情况（表1）

DAPT-6个月共发生6例支架内血栓形成，其中5例发生在6个月以内，1例发生在6个月之后，停用氯吡格雷89d之后。DAPT-12个月组仅有1例发生支架内血栓形成，发生在术后d7。

2.5 亚组分析

预先设定的亚组分析显示，无论患者是否诊断ACS、是否存在分叉或多支病变、其年龄是否≥65岁、左室射血分数是否≥50%、植入的是依维莫司还是西罗莫司支架，DAPT 6个月与12个月组比较主要终点发生率均无明显差异。但是否存在糖尿病却对临床结果有影响。

与DAPT-12个月组比较，糖尿病亚组DAPT-6个月组靶血管失败率较更为常见（危险比3.16，P＜0.05）；心肌梗死和再次靶血管重建发生率显著增高（心肌梗死4.5%vs 1.1%(P＜0.05），再次靶血管重建5.3%vs 1.9%，P＜0.05）；血栓形成方面，DAPT-6个月组共有5例发生支架内血栓形成，DAPT-12个月组无一例发生，虽然未达到统计学差异，但接受西罗莫司支架的患者DAPT-6个月靶血管失败率较12个月有明显升高趋势，接受依维莫司支架的患者差异不明显。

综上所述，EXCELLENT研究最主要的发现在于DES支架植入后6个月的DAPT在主要终点靶血管失败率和次要终点包括死亡/心肌梗死、再次血运重建或主要的心脑血管事件方面均并不劣于12个月的DAPT治疗。提示DES植入后DAPT治疗6个月即可，12个月的DAPT方案并不能明显增加临床获益。虽然DAPT－6个月有增加支架内血栓形成的风险，但EXCELLENT研究中多数支架内血栓形成发生在DAPT治疗期间，与提前中断DAPT治疗是否存在必然联系并不清楚，但仅凭该研究不能得出结论性的推断。

EXCELLENT研究的另一个发现在于并存糖尿病对临床结果的影响。糖尿病人群DES植入术后DAPT 6个月靶血管失败率明显高于12个月。因此，糖尿病患者DES植入后建议更长时间的DAPT治疗。尽管其他亚组之间DAPT治疗时限长短对临床终点事件无影响，但推测高危患者同样需要更长时间的DAPT治疗。EXCELLENT研究有助于医生针对患者的具体情况选择个体化的抗血小板方案，比如需要择期手术的患者或出血风险增加的患者，可选择6个月的抗血小板方案。

EXCELLENT研究存在一定的局限性：（1）主要终点采用靶血管失败率而非临床硬终点；（2）事件发生率比预想的要低；（3）研究并非安慰剂对照；（4）本研究中诊断ACS而被分入DAPT 6个月组的患者其抗血小板方案不符合现有指南推荐。以上因素最终影响了研究结果。

2010年发表在《新英格兰医学杂志》的一项随机研究发现，DES植入后DAPT治疗维持12个月以上并不比单用阿司匹林更有效[4]。另有注册研究显示，DES植入6个月后中断DAPT治疗并不显著增加支架内血栓及主要心血管事件发生率，6个月与12个月的DAPT方案临床净获益相似[5，6]。但这些研究因为一级终点事件发生率低于预想以及非随机研究而未受到重视。

不同的支架需要的DAPT时间可能有所不同。2011年TCT支架血栓大型荟萃分析对共计13259例患者的分析显示，依维莫司支架植入6个月后间断或永久中断DAPT并不明显增加支架内血栓形成风险。2012年一项永久停用DAPT的荟萃分析对6789例患者的分析结果显示，依维莫司支架植入1个月之后的任何时间点永久性停用DAPT对支架内血栓形成均无影响。100余个随机对照和注册研究、超过45000例患者的荟萃分析显示，依维莫司植入后DAPT仅需3个月[7，8]。目前依维莫司支架已获得首个DAPT 3个月的CE认证。

总之，2012年ESC STEMI指南、2012年ACCF/AHA NSTEMI/UA指南更新和2011年中国PCI指南[9]均推荐PCI术后DAPT治疗维持12个月（ⅠB）。PCI术后DAPT的最佳时限有待于正在进行的大规模的ISAR-SAFE的研究结果。目前，临床实践中仍应遵循现行指南推荐，PCI术后DAPT治疗维持12个月。

表1 支架内血栓形成的具体情况

[1] Bonaca MP，Wiviott SD，Braunwald E，et al.American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death：observations from the TRITON-TIMI 38 trial（Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38）[J].Circulation，2012，125（4）：577-583.

[2] ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation：The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the european society of cardiology（ESC）.ESC Committee for Practice Guidelines[J].Eur Heart J，2012，24.

[3] Gwon HC，Hahn JY，Park KW，et al.Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drugeluting stents：the efficacy of xience/promus versus cypher to reduce late loss after stenting（EXCELLENT）randomized，multicenter study[J].Circulation，2012，125（3）：505-513.

[4] Park SJ，Park DW，Kim YH，et al.Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents[J].N Engl J Med，2010，15（15）：1374-1382.

[5] Airoldi F，Colombo A，Morici N，et al.Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment[J].Circulation，2007，14（7）：745-754.

[6] Kimura T，Morimoto T，Nakagawa Y，et al.Antiplatelet therapy and stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation[J].Circulation，2009，24（7）：987-995.

[7] Hahn JY，Song YB，Choi JH，et al.Three-month dual antiplatelet therapy after implantation of zotarolimus-eluting stents：the DATE（Duration of Dual Antiplatelet Therapy AfterImplantation of Endeavor Stent）registry[J].Circ J，2010，74（11）：2314-2321.

[8] Silber S，Windecker S，Vranckx P，et al.RESOLUTE all comers investigators.Unrestricted randomised use of two new generation drug-eluting coronary stents：2-year patient-related versus stent-related outcomes from the RESOLUTE all comers trial[J].Lancet，2011，9（9773）：1241-1247.

[9] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会．中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012（简本）[J]．中华心血管病杂志，2012，40（4）：271-277．