胃肠间质瘤的个体化治疗进展

牛晋卫，唐 弢

（中日友好医院 胃肠外科，北京 100029）

近10年来，从事普通外科的医生对于胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的认识已由陌生走向熟悉。其中2000年开始应用于GIST临床靶向治疗的伊马替尼，更是开创了实体瘤靶向治疗的先河。而且，伊马替尼在GIST的治疗中所发挥的作用越来越大。目前外科手术治疗结合靶向药物治疗已成为GIST治疗的公认模式。因此，如何更好的结合外科手术和靶向治疗成为GIST综合治疗实施的关键。更深入的说，外科手术和靶向药物的个体化选择是对GIST疗效最大化的关键中的关键。

1 概述

GIST是近10年来被重新认识的消化道间叶源性肿瘤，它的起源、基因发生原理已基本阐述清楚，简单重复如下：这类肿瘤起源于消化道慢波活动的起搏细胞或其前体细胞，大部分由突变而活化的KIT基因和PDGFRA基因所驱动，瘤细胞绝大部分表达KIT受体蛋白（免疫组化CD117+）[1]。KIT和PDGFRA均属于Ⅲ型跨膜酪氨酸激酶受体家族，配体分别为干细胞因子（SCF）和血小板源性生长因子（PDGF）。2个受体蛋白结构相近，最终激活底物如PI3K/Akt、Ras/MAPK和JAK/STAT，从而促进细胞周期启动、细胞增殖并抑制凋亡[2，3]。GIST最常见的发病部位在消化道，其转移常发生在腹膜腔内，最常见在肝脏、腹膜以及大网膜，淋巴结转移极少见[4，5]。随着对GIST关注度的增加，多个回顾性分析显示，原发性GIST完整切除术后复发率可达40%～90%；报道差异较大，且不少病例为术后5年，甚至10年以后发生复发[6，7]，因此临床认为原发性的GIST均为潜在恶性的。目前外科手术治疗仍然是唯一根治GIST的手段，因此在进行术前评估后，能对GIST患者进行R0切除并且不会因为联合周围脏器切除造成器官功能受损的前提下，应首先考虑进行外科手术切除。

2000年前后，选择性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）STI571（随后命名为伊马替尼）开始进入从事GIST基础和临床研究的学者的视线。伊马替尼通过与配体的竞争性的结合，抑制某些酪氨酸激酶受体，包括KIT、PDGFRA、PDGFRB、Bcr-Abl等。因为之前伊马替尼成功通过抑制Bcr-Abl治疗慢性髓性白血病的结果，启发了研究人员通过抑制KIT受体治疗GIST。1例晚期GIST患者在多线化疗应用下仍广泛进展的状态下，于2000年3月首次接受伊马替尼的治疗，其疗效显著超出了研究者的预期[8]。很快伊马替尼的疗效在美国和欧洲的2项试验得到证实。由于伊马替尼的应用，使晚期GIST患者中位生存期较前延长近4倍，达到57个月[9]。

综上所述，对于GIST发生机制及药物研究的深入认识，形成了外科手术结合靶向药物治疗的公认治疗模式，而针对不同GIST患者的个体化治疗是疗效能否最大化的关键。

2 个体化治疗

2008年4月，美国国立卫生署（NIH）达成了GIST切除后风险分级的新的共识，较2002年版的区别是将原发肿瘤部位（非原发于胃的GIST较原发于胃的GIST预后差）和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标[10]。中国CSCO胃肠间质瘤专家委员会在《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）》中也推荐此分级标准，并将手术指征定为肿瘤最大径线＞2cm的GIST[11]。在临床实践中，可根据不同的GIST患者进行不同的个体化治疗。

2.1 无需治疗的GIST

肿瘤最大径线＜2cm的局限性GIST，且无相关症状者，可暂时观察不予手术治疗，定期复查CT、内镜及内镜超声等即可。而位于直肠的GIST由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于及早手术切除，因此可放宽手术指征。

2.2 应进行外科手术治疗的GIST

手术适应证：（1）对于肿瘤最大径线＞2cm的局限性GIST，原则上可行手术切除；而不能切除的局限性GIST，或临界可切除，但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。（2）对于肿瘤最大径线≤2cm的可疑局限性GIST，有症状者应进行手术。位于胃的无症状GIST，一旦确诊后，应根据其表现确定超声内镜风险分级（不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性）。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。（3）复发或转移性GIST，分以下几种情况区别对待：①未经分子靶向药物治疗，但估计能完全切除且手术风险不大，可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶。②分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。③局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意，常常只有单个或少数几个病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较为满意的减瘤手术。④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。⑤姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。（4）急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，需行急诊手术。

手术原则：（1）手术目标是尽量争取达到肿瘤的R0切除。如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术。在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫。（2）肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血。另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血，因此术中探查要细心轻柔。（3）对于术后切缘阳性，目前国内、外学者倾向于采用分子靶向药物治疗。

另外，腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径≤5cm，可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除。推荐术中使用“取物袋”，特别注意避免肿瘤破裂播散。对于＞5cm的肿瘤，除了临床研究需要外，原则上不推荐进行腹腔镜手术[12]。再者，由于GIST起源于黏膜下，生长方式多样，内镜下恐难行根治性切除，且并发症高，不常规推荐。

2.3 应先进行靶向药物术前治疗，而后采取外科手术治疗的GIST

2011年NCCN指南中，专家组经过讨论，达成共识，同意将GIST的“新辅助治疗”改名为“术前治疗”。术前治疗的意义在于：减小肿瘤体积，降低临床分期；缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会；对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能；对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。

术前治疗的适应证：（1）术前估计难以达到R0切除；（2）肿瘤体积巨大（＞10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；（3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；（4）肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；（5）估计需要进行多脏器联合切除手术[13～15]。一般认为，给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。术前治疗时，推荐伊马替尼的初始剂量为400mg／d[16]。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者（有可能完整切除病灶），应及时停用药物，及早手术干预；不能手术者，可以按照复发转移患者采用二线治疗。建议术前停药1周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行药物治疗。对于R0切除者，术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准；对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R0切除），术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似。

2.4 GIST术后辅助治疗

目前推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群，对于复发风险的评估标准推荐采用NIH的2008年版GIST切除后风险分级。美国外科协会（ASOCOG）Z9001研究证明，具有复发危险因素的GIST完整切除后，应用伊马替尼辅助治疗1年可明显改善患者的无复发生存率[17]。ASOCOGZ9001亚组分析提示，不同基因突变类型患者应用辅助治疗的获益存在差异，c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者行辅助治疗可以获益；同时，尚没有充分证据显示c-kit外显子9突变GIST能否从辅助治疗中获益；而PDGFRA D842V突变与野生型GIST行辅助治疗未能获益[18]。SSGXVIII/AIO研究结果也证实了这一结论。目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d；治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；高危患者，辅助治疗时间为3年。国内北京肿瘤医院的一项正在进行的研究将服药时间延长至5年，然后比较服药5年与服药3年的无进展生存期（progression-free survival，PFS）的差异，相信很快就会有关于是否需要服药5年的新的证据。

2.5 复发转移或不可切除GIST的治疗

伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d。如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性[19]。c-kit外显子9突变患者的初始治疗，应用伊马替尼800mg/d与400mg/d比较可获得更长的无进展生存期（PFS），推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼[20]。鉴于国内临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800mg/d治疗。因此，对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d。对于伊马替尼产生耐药或不能耐受的GIST患者可采用二线用药舒尼替尼，能够改善疾病进展时间和总生存期[21]。舒尼替尼的用药剂量和方式尚缺乏随机对照研究的证据，37.5mg/d连续服用与50mg/d（4/2）方案均可选择。

目前，对于GIST这种实体瘤的认识已经日渐清晰，而外科手术结合靶向药物的个体化治疗已经成为公认的治疗模式，因此在临床实践中我们要根据不同的GIST患者采取相应的治疗方案，以期疗效的最大化，而使患者最终受益。

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