阿仑膦酸钠与阿法骨化醇对骨质疏松老年女性患者动脉硬化参数的影响＊

李霞绯，吴 娟

（重庆市第三人民医院老年病科 400014）

双磷酸盐和活性维生素D3是临床常用的治疗骨质疏松药物。研究表明利塞膦酸钠治疗骨质疏松后降低了心血管疾病，特别是中风的病死率［1］，而活性维生素D3能减少肾脏疾病终末期患者心血管死亡风险［2］。因此认为双磷酸盐及活性维生素D3具有抗动脉粥样硬化的作用。在老年人中常同时发生动脉粥样硬化、血管钙化与骨质疏松，并且骨质疏松及动脉粥样硬化也是2型糖尿病患者的常见并发症，其共同的病理生理机制及相关性成为目前研究的热点。而女性患者由于其自身生理特点，骨质疏松的发生率远高于男性，一般女性绝经后年数越久，发生骨质疏松的风险性越大［3］。因此，本研究拟采用踝臂指数（arkle brachial index，ABI）、心踝血管指数（cardio ankle vascular index，CAVI）、颈动脉内膜中层厚度（intima media thickness，IMT）作为动脉硬化参数，观察骨质疏松治疗中阿伦膦酸钠及阿法骨化醇对2型糖尿病合并骨质疏松的老年女性患者动脉粥样硬化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为本院老年科2011年4月至2011年10月门诊及住院患者。所有患者均符合1999年世界卫生组织的2型糖尿病诊断标准［4］。骨质疏松的诊断标准为［5］：脊柱或股骨颈骨密度T值小于-2.5，或者T值小于-1.5并有脆性骨折史。所有受试者均排除影响骨代谢的其他疾病，之前未服用过已知的影响骨钙代谢的药物（长期服用糖皮质激素、甲状腺激素、雌激素等）及偏瘫、长期卧床、局部制动。所有受试者均无肝、肾功能异常。骨质疏松组为28例2型糖尿病并骨质疏松老年女性患者，年龄66～85岁，平均（75.46±5.37）岁，平均体质量（55.29±7.32）kg；对照组为25例年龄及体质量相匹配的糖尿病非骨质疏松老年女性，年龄66～81岁，平均（73.52±4.50）岁，平均体质量（58.54±7.4）kg。骨质疏松组给予阿伦膦酸钠每周70mg及阿法骨化醇每天0.5μg治疗，持续12个月。两组均给予膳食补钙，未服用钙剂。所有试验对象在纳入12个月后进行骨密度、动脉硬化指数、身高、体质量、血压以及生化指标测定。

1.2 方法

1.2.1 骨密度（BMD）测定 采用美国Norland公司生产的Prodigy型双能X线骨密度仪，由同一专业技术人员测定检试者股骨颈及ward三角区BMD及计算T值。

1.2.2 动脉硬化检测 CAVI、ABI采用北京福田电子医疗仪器有限公司的VS-1000动脉硬化检测仪测定。IMT经Philips il／22彩色多普勒检测仪测定。同时测定左、右两侧的侧的CAVI、ABI和IMT。

1.2.3 一般指标及生化指标的检测 受试者均由同一人测量血压、身高、体质量。空腹10h，测定血浆生化指标：三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料采用±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，组间治疗前后指标均数采用配对样本t检验，两组间非计量资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组间基线特征比较 骨质疏松组和对照组比较，其股骨颈和ward三角区的BMD、T值明显下降，骨质疏松组ABI较对照组低，而CAVI、IMT明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），其他参数差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 治疗前后骨密度及动脉硬化指标的变化 骨质疏松组治疗12个月后其股骨颈及ward三角区BMD、T值明显升高，动脉硬化参数ABI、CAVI及IMT无明显变化。同时，骨质疏松组治疗12个月后其LDL降低，HDL升高。而对照组的动脉硬化程度在12个月后均较之前加重，见表2。

表1 实验组和对照组基线特征比较（±s）

表1 实验组和对照组基线特征比较（±s）

项目 骨质疏松组（n＝28）对照组（n＝25）P 75.46±5.37 73.52±4.50 0.162体质量指数（kg／m2） 22.78±3.28 23.95±2.98 0.181收缩压（mm Hg） 135.93±14.77 133.92±13.20 0.606舒张压（mm Hg） 70.57±6.71 68.48±7.82 0.299 HbA1c（%） 6.66±0.87 7.02±0.94 0.155 TG（mmol／L） 1.81±0.94 1.78±0.89 0.893 HDL（mmol／L） 2.75±0.57 2.68±0.67 0.673 LDL（mmol／L） 1.26±0.34 1.32±0.32 0.505股骨颈BMD（g／cm2） 0.57±0.11 0.67±0.10 0.001 ward三角区BMD（g／cm2） 0.39±0.10 0.47±0.11 0.005股骨颈T值 -2.48±0.56 -1.38±0.96 0.000 ward三角区T值 -2.51±0.60 -1.29±0.88 0.000 ABI左 1.00±0.14 1.10±0.10 0.006 ABI右 1.00±0.14 1.10±0.10 0.004 CAVI左 10.69±1.21 9.88±1.47 0.035 CAVI右 10.74±1.20 9.98±1.35 0.037 IMT左（mm） 1.01±0.14 0.93±0.12 0.032 IMT右（mm） 1.02±0.14 0.92±0.13 0.014胰岛素（n） 15 10 0.323口服降糖药（n） 24 18 0.219 ACEI或ARB（n） 19 16 0.767钙通道阻滞剂（n） 23 19 0.582他汀类降脂药（n） 21 17 0.572阿司匹林（n）年龄（岁）14 15 0.465

表2 骨质疏松组治疗前后骨密度及动脉硬化指标的变化（±s）

表2 骨质疏松组治疗前后骨密度及动脉硬化指标的变化（±s）

项目对照组治疗前 治疗后P骨质疏松组治疗前 治疗后P 53 0.143收缩压（mm Hg） 133.92±13.2 132.64±11.60 0.647 135.93±14.77 134.71±11.83 0.425舒张压（mm Hg） 68.48±7.82 67.04±7.37 0.243 70.57±6.71 68.07±7.19 0.066 TG（mmol／L） 1.78±0.89 1.45±0.78 0.105 1.81±0.94 1.54±0.75 0.218 LDL（mmol／L） 2.68±0.67 2.46±0.69 0.166 2.75±0.57 2.56±0.60 0.046 HDL（mmol／L） 1.32±0.32 1.29±0.39 0.679 1.26±0.34 1.44±0.36 0.044股骨颈BMD（g／cm2） 0.67±0.10 0.68±0.10 0.645 0.57±0.11 0.60±0.12 0.011 ward BMD（g／cm2） 0.47±0.11 0.50±0.15 0.360 0.39±0.10 0.43±0.09 0.014股骨颈 T -1.38±0.96 -1.51±0.77 0.271 -2.48±0.56 -2.25±0.48 0.011 ward T -1.29±0.88 -1.40±0.98 0.501 -2.51±0.60 -2.33±0.59 0.02 ABI左 1.10±0.10 1.00±0.18 0.033 1.00±0.14 0.97±0.12 0.065 ABI右 1.10±0.10 1.00±0.18 0.025 1.00±0.14 0.97±0.13 0.087 CAVI左 9.88±1.47 10.43±1.15 0.024 10.69±1.21 11.08 HbA1c（%） 7.02±0.94 6.72±0.45 0.176 6.66±0.87 6.94±0.±1.08 0.066

续表2 骨质疏松组治疗前后骨密度及动脉硬化指标的变化

3 讨 论

2型糖尿病患者心血管疾病发生率大约是年龄匹配的非糖尿病患者的2～4倍［6］，而且老年2型糖尿病患者更易患骨质疏松［7］。许多研究已证实了动脉粥样硬化与骨质疏松的关系，认为绝经后女性动脉钙化与降低的BMD相关［8］。而动脉僵硬度是心血管疾病发病率及病死率的重要危险因子［9］。IMT是反映全身动脉硬化的早期指标，Bartman等［10］证实超声测定的IMT可用来评估糖尿病患者心血管疾病风险。ABI是公认的反映外周血管闭塞程度的指标，Pasqualini等［11］的研究认为升高的ABI是内科住院患者心血管死亡及全因死亡的独立预测因子。CAVI是近年来推出的一项新的能够反映动脉血管僵硬度改变的检测技术，具有重复性好以及血压非依赖性的特点，有文献报道CAVI、IMT和ABI这3个血管指数在糖尿病患者中具有很好的相关性［12］。因此这3个指标可作为临床上预测心血管疾病的有效指标。本研究发现，骨质疏松组动脉硬化参数CAVI及IMT明显高于对照组，而ABI明显低于对照组，提示骨质疏松患者动脉硬化程度较非骨质疏松患者严重，从而也反映了骨质疏松与动脉硬化的相关性。经过阿法骨化醇联合阿仑膦酸钠治疗后，骨质疏松组的动脉硬化程度无明显进展，而对照组的动脉硬化程度进一步恶化。同样说明2型糖尿病患者骨质疏松与动脉硬化或心血管疾病相关。体外实验及基因表达研究结果表明，人类的血管钙化过程与骨的构建、重建过程相似，是一个可调节的过程，动脉钙化的机制类似于成骨过程，涉及许多能引起组织矿化的细胞、蛋白质及细胞因子，而通过抑制破骨细胞骨的重吸收来减少骨量丢失的制剂（如双磷酸盐、骨保护素）能够抑制动脉钙化［13］。

大量研究证实了双磷酸盐与动脉粥样硬化的关系，阿仑膦酸钠能显著降低绝经后骨质疏松女性患者颈动脉内膜中层厚度［14］。而也有一些研究得出了相反的结果，认为阿仑膦酸盐及伊班膦酸盐不能改善绝经后骨质疏松女性颈动脉IMT和主动脉钙化［15］。本研究则发现，经过阿法骨化醇联合阿仑膦酸钠治疗1年后，骨质疏松组的动脉硬化程度无明显进展，而对照组的动脉硬化程度进一步恶化，说明阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗能抑制2型糖尿病并骨质疏松老年女性患者动脉硬化的进展。已有许多研究揭示了二磷酸盐抗动脉粥样硬化的机制。D′Amelio等［16］发现，利塞膦酸盐能降低绝经后女性循环破骨细胞前体及炎症细胞因子——肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）的水平，从而阻止绝经后骨质疏松的发生、发展。Albadawi等［17］研究发现，唑来膦酸盐能有效抑制人血管平滑肌细胞的增殖、黏附和迁移，从而抑制血管内膜的过度增生。同时本实验结果发现，实验组阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗12个月后其HDL有所上升，而LDL较之前有所下降，也提示其可能通过调节紊乱的血脂来发挥其抗动脉粥样硬化的作用。

活性维生素D3与动脉硬化的关系也受到越来越多的关注，Ogawa等［18］研究证实血浆1α，25二羟基维生素D3水平与动脉钙化程度呈负相关。大量研究发现1α，25二羟基维生素D3能够下调核转录因子-κB基因的表达，从而激活抗炎细胞因子白细胞介素（IL）-10，同时抑制前炎细胞因子IL-6、IL-12、TNF-α的产生，而炎症反应正是动脉粥样硬化发生、发展的重要原因［19］。Artaza等［20］的研究证实维生素D3能抑制血管平滑肌细胞的增殖。以上研究均提示维生素D3的代谢参与了动脉粥样硬化的发生、发展。本研究中实验组治疗前后动脉硬化参数的改变也提示维生素D3可能参与了抗动脉粥样硬化的过程。

综上所述，阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗2型糖尿病合并骨质疏松老年女性患者能改善其动脉硬化参数，对其心脑血管疾病的防治有一定作用。当然，还需要更大样本量及更深入的研究来证实阿仑膦酸盐及阿法骨化醇等抗骨质疏松药物对动脉硬化的影响及其机制。

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