卡铂联合5-氟尿嘧啶腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液临床研究

陈 勇

（浙江省平湖市中医院肿瘤内科，浙江平湖314200）

·论 著·

卡铂联合5-氟尿嘧啶腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液临床研究

陈 勇

（浙江省平湖市中医院肿瘤内科，浙江平湖314200）

目的探讨卡铂联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液近期疗效及对免疫功能的影响。方法61例恶性腹腔积液患者采用卡铂联合5-FU腹腔热灌注化疗，1次/周，完成4次治疗评估效果。结果 有效率为80.33%，完全缓解（complete response，CR）率为49.18%。结肠癌、卵巢癌有效率最高均为100.00%，CR率为91.67%和90.00%，明显高于其他病种（P＜0.01）。治疗后外周血及腹腔积液白细胞介素10（interleukin，IL-10）、IL-6水平均显著降低（P＜0.01），IL-2、干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）水平均显著升高（P＜0.01）。治疗后卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KSP）评分均显著升高（P＜0.01）。结论卡铂联合5-FU腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液疗效确切，安全性高，对抗肿瘤免疫功能有调节作用，临床应用价值高。

肿瘤；腹水；卡铂；氟尿嘧啶

恶性肿瘤腹腔积液是多种晚期肿瘤常见的并发症 之 一。腹 腔 热 灌 注 化 疗（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）自从1980年首次应用以来得到了不断的发展，应用范围也逐渐扩大，目前被广泛用于恶性肿瘤腹膜种植转移及恶性腹腔积液预防和治疗中。本研究采用卡铂联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的IHPC治疗61例恶性腹腔积液患者，评价近期治疗效果及对患者生存质量和免疫系统功能的影响，探讨此法的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2008年7月—2011年6月我院收治的晚期恶性肿瘤伴恶性腹腔积液患者61例，男性 35例，女性 26例，年龄 45～78岁，平均（57.53±12.35）岁。均经影像学、细胞学检查及病理学诊断证实符合恶性腹腔积液，其中肺癌10例，胃癌15例，结肠癌12例，卵巢癌10例，肝癌10例，胰腺癌3例，肾癌1例。所有患者卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞50分，预计中位生存期＞2个月，恶性腹腔积液常规利尿治疗2周无效，心肺功能、肝肾功能、骨髓造血功能、血常规等检查无明显异常，能耐受治疗。

1.2 治疗方法：所有患者均放置中心静脉导管行腹腔穿刺置管引流，在2～3d内间断引流放尽腹腔积液，补充电解质及液体，密切观察患者生命体征。予地塞米松10mg+卡铂（美国百时美施贵宝公司生产，批号9K56048）200mg+5-FU（通化茂祥制药有限公司生产，国药准字 H22023469）1 000mg+ 1 000mL 42℃的生理盐水注入，灌注后2～4h内，每15min变换1次体位，以利于药物在腹腔内的均匀分布，1次/周。4次治疗后评价疗效。

1.3 研究方法：治疗前及最后一次热灌注化疗后2周抽取外周静脉血和腹腔积液2mL，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-6、IL-2、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）。治疗前及治疗后2周评价生存质量。

1.4 评价标准［1］：治疗效果，完全缓解（complete response，CR）为腹腔积液消失并持续4周以上；局部缓解（partial response，PR）为腹腔积液减少50%以上并持续4周以上；稳定（stable disease，SD）为腹腔积液减少不足50%或增加小于25%，持续4周；无效（progressive disease，PD）为腹腔积液增加25%以上，症状加重。有效率（%）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.5 统计学方法：应用SPSS16.0统计软件进行数据分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效比较：61例患者均完成4次治疗，其中CR 30例（49.18%），PR 19例（31.14%），SD 7例（11.14%），PD 5例（8.20%）。有效率80.33%。其中结肠癌、卵巢癌总有效率最高均为100.00%，CR率为91.67%（11/12）和90.00%（9/10），明显高于其他病种，余依次为胃癌、肺癌、肝癌。见表1。

表1 卡铂联合5-FU对各种癌症的恶性腹腔积液疗效比较Table 1 Effects of carboplatin and 5-FU on malignancy ascites in various cancers

2.2 治疗前后外周血和腹腔积液免疫相关因子水平比较：治疗后外周血及腹腔积液IL-10、IL-6水平均显著降低（P＜0.01），IL-2、IFN-γ水平均显著升高（P＜0.01），见表2。

表2 治疗前后外周血和腹腔积液免疫相关因子水平比较Table 2 The levelof immune related factors in peripheralblood and ascites before and after therapy（n=61，±s，ng/L）

表2 治疗前后外周血和腹腔积液免疫相关因子水平比较Table 2 The levelof immune related factors in peripheralblood and ascites before and after therapy（n=61，±s，ng/L）

IL-10：interleukin-10；IL-6：interleukin-6；IL-2：interleukin-2；IFN-γ：interferon-γ

Time Peripheral blood IL-10 IL-6 IL-2 IFN-γ Ascites IL-10 IL-6 IL-2 IFN-γ Before therapy 53.27±9.37 50.68±8.68 20.57±5.37 25.48±7.46 64.46±10.68 53.85±8.48 22.67±6.82 29.78±7.43 After therapy 13.26±2.86 24.77±7.43 87.49±11.78123.78±14.73 22.78±5.93 27.82±6.44 105.38±13.97 174.32±16.97 t 5.893 4.892 6.483 8.676 6.124 5.312 6.935 9.462 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 治疗前后生活质量比较：治疗前KSP评分为（59.37±4.47）分，治疗后KSP总分升高0～9分7例（11.48%），升高10分17例（27.87%），升高20分32例（52.46%），降低 5例（8.20%），平均（71.64±8.47）分，显著高于治疗前（t=5.392，P＜0.01）。

2.4 不良反应：本组患者腹腔灌注前后动态复查肝肾功能，均未见明显异常。33例（54.10%）出现轻度不良反应，其中骨髓抑制15例（均为Ⅰ～Ⅱ度），胃肠道反应18例，均经对症处理后缓解。无腹部感染、腹痛、肠粘连及肠梗阻等并发症发生。

3 讨 论

IHPC是利用不同细胞对温度敏感度的不同，采用较高温度的化学液灌注腹腔，高温对肿瘤细胞直接杀伤，起到凝固剂的作用；加温后癌细胞对化疗药物的敏感度增强，产生对肿瘤细胞杀伤的协同作用，并能保持较持久的恒定、高浓度的药物浓度；同时灌注液对腹腔起到机械冲洗的作用；并且由于较少进入血液循环，不良反应较少［2-4］。

研究显示在化疗药液温度达到39℃后，化疗药物抗癌效果随温度上升而增强，当达到43℃时则可能出现机体正常组织的热损伤，会导致肠粘连、梗阻、坏死等严重并发症［5］。卡铂与5-FU是两类作用机制不同的抗肿瘤药物，无交叉耐药，联合应用有协同作用，而联合热灌注化疗有效率可达80%［6］。本研究采用42℃化疗药物灌注腹腔，经4次治疗后，有效率为80.33%，CR率为49.18%，与文献报道结果相似［4］，高于不加温单纯腹腔内灌注化疗效果［7］。其中，对于结肠癌、卵巢癌引起的恶性腹腔积液的有效率达100.00%，CR率也均达到90.00%以上，说明此两种恶性肿瘤细胞对热灌注化疗更为敏感，考虑与癌细胞类型不同有关。本组不良反应以轻度骨髓抑制和胃肠道反应为主，无肠道损伤的病例，所有患者均顺利完成全部治疗。本研究中大多数患者KSP评分显著提高，27.87%升高10分，52.46%升高20分。

机体主要通过主导对细胞具有杀伤作用的细胞免疫杀伤肿瘤细胞，而辅助性T细胞（Th细胞）对免疫系统具有重要的调节作用，其中Th1细胞主要通过释放IL-2、IFN-γ等细胞因子介导细胞免疫，Th2细胞则通过分泌IL-10、IL-6等细胞因子介导体液免疫。恶性肿瘤导致Th1/Th2的动态平衡状态被打破，出现Th1向Th2漂移的现象，使细胞免疫功能被抑制［7］。本研究显示，治疗后IL-10、IL-6显著下降，而IL-2、IFN-γ显著升高，提示Th1向Th2漂移的状态得到纠正，细胞免疫功能得到恢复，可能与热灌注化疗的肿瘤杀伤作用，肿瘤细胞的免疫抑制作用减弱，Th1被激活有关。

综上所述，卡铂联合5-FU腹腔灌注治疗恶性腹腔积液近期疗效显著，有效率和CR率较高，生存质量显著改善，不良反应轻，且对免疫系统具有调节作用，有利于机体恢复抗肿瘤免疫能力，进一步提高肿瘤的治疗效果。此法操作简单，安全性高，是治疗恶性腹腔积液的理想方法。

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［6］冯强，袁兴华，郑朝旭.胃肠道肿瘤术中腹腔热灌注化疗临床研究［J］.中国医刊，2011，46（7）：30-32.

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（本文编辑：刘斯静）

CLINICAL STUDY OF INTRAPERITONEAL HYPERTHERM IC PERFUSION CHEMOTHERAPY BY CARBOPLATIN AND 5-FLUOROURACIL IN TREATMENT OF MALIGNANT ASCITES

CHEN Yong
（Department of Oncology，Traditional Chinese Medical Hospital of Pinghu City，Zhejiang Province，Pinghu 314200，China）

Objective To explore the short-term efficacy and effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy（IHPC）of carboplatin and 5-fluorouracil（5-FU）on immunologic function in the treatment ofmalignant ascites.M ethods Carboplatin and 5-FU were used in IHPC in 61 patients once a week，the effectswere evaluated after 4 weeks treatment.Results The effective rate was 80.33%，the complete response（CR）rate was 49.18%.The effective and CR rate of colon cancer and ovarian cancer were higher than others（P＜0.01）.The level of interleukin-10（IL-10），IL-6 in peripheral blood and malignant ascites were significant decreased（P＜0.01）.The level of IL-2，interferon-γ（IFN-γ）in peripheral blood andmalignantasciteswere significant increased（P＜0.01）.The Karnofsky performance status（KSP）was significant increased（P＜0.05）.Conclusion IHPC of carboplatin and 5-FU in treatment of malignant ascites were effective and safe，and could regulate the antineoplastic immune function with a good clinical application value.

neoplasms；ascites；carboplatin；fluorouracil

R442.5

A

1007-3205（2013）03-0270-03

2012-02-28；

2012-04-24

陈勇（1974-），男，湖北咸宁人，浙江省平湖市中医院主治医师，医学学士，从事肿瘤内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.008