2型糖尿病下肢血管病变患者血浆Omentin-1水平及与IL-6、hs-CRP的相关性

刘 敏

（武警四川总队医院成都分院内三科，四川成都610041）

·论 著·

2型糖尿病下肢血管病变患者血浆Omentin-1水平及与IL-6、hs-CRP的相关性

刘 敏

（武警四川总队医院成都分院内三科，四川成都610041）

目的探讨2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2MD）下肢血管病变患者血浆网膜素1（Omentin-1）水平及与白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的相关性，阐明Omentin-1在T2DM大血管病变发生发展中的作用机制。方法T2DM患者90例，根据踝肱指数（ankle brachial index，ABI）分为T2DM未并发下肢血管病变（non-peripheral arterial disease，NPAD）组和T2DM并发下肢血管病变（peripheral arterial disease，PAD）组，同时选择我院健康体检者35例作为正常对照（normal control，NC）组，采用酶联免疫吸附测定法测定血浆Omentin-1、IL-6和hs-CRP水平，并分析血浆Omentin-1与IL-6、hs-CRP及糖脂代谢指标的关系。结果与NC组比较，PAD组、NPAD组空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹胰岛素（fasting plasma insulin，Fins）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、IL-6和hs-CRP明显增高，而血浆Omentin-1水平明显降低（P＜0.05或＜0.01）；与NPAD组比较，PAD组Fins、HOMA-IR、IL-6和hs-CRP明显增高，而血浆Omentin-1水平明显降低（P＜0.05或＜0.01）。T2DM患者Omentin-1与体质量指数（body mass index，BMI）、腰臀比（waist hip ratio，WHR）、FBG、TG、IL-6、hs-CRP、HOMA-IR和Fins呈明显负相关（P＜0.05或＜0.01）。hs-CRP和HOMA-IR是影响PAD组患者血浆Omentin-1水平的独立相关因素。结论T2DM患者尤其是伴有下肢血管病变患者血浆Omentin-1水平与炎性反应和胰岛素抵抗密切相关，此为早期诊断糖尿病下肢血管病变及预测其预后提供了理论依据。

糖尿病，2型；血管病变；白细胞介素6；C反应蛋白质

2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）下肢大血管病变是糖尿病的重要并发症之一，其病理基础是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。已经证实炎症和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是AS和T2DM的共同病理基础，其中脂肪分泌的炎症因子如肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等在这些疾病中发挥了重要作用［1］。网膜素1（Omentin-1）是一种特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子。新近研究［2-3］发现Omentin-1与IR、糖尿病、代谢综合征及炎性反应有密切联系。因此，我们推测Omentin-1可能在T2DM下肢血管病变中具有重要作用，但具体机制及与IL-6、C反应蛋白（high-sensitivity，CRP）的关系尚不十分清楚。本研究通过测定T2DM下肢血管病变患者血浆Omentin-1水平，分析Omentin-1与IL-6、超敏C反应蛋白（high-sensitivity CRP，hs-CRP）的关系，旨在为阐明Omentin-1在下肢血管病变中的作用机制提供重要的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2011年2月—2012年5月在我院确诊的T2DM患者90例，诊断均符合1999年世界卫生组织（WHO）制定的糖尿病诊断标准，根据踝肱指数（ankle brachial index，ABI）分为T2DM未并发下肢血管病变（non-peripheral arterial disease，NPAD）组和T2DM并发下肢血管病变（peripheral arterial disease，PAD）组。PAD组49例，男性23例，女性26例，年龄20～78岁，平均（54.03±8.70）岁，病程6个月～7年，平均（3.51±0.59）年；NPAD组 41例，男性19例，女性22例，年龄22～76岁，平均（53.96±9.21）岁，病程4个月～6年，平均（3.40± 0.61）年。PAD组患者均有静息痛、下肢冷感、间歇性跛行、足背动脉减弱或足部溃疡等症状及体征。所有T2DM患者均排除糖尿病急性并发症，糖尿病足伴感染、恶性肿瘤、结核病，近期服用噻唑烷二酮类药物。同期选择35例健康体检或志愿者作为正常对照（normal control，NC）组，男性18例，女性17例，年龄21～74岁，平均（53.81±8.64）岁，无糖尿病、高血压、冠心病病史。所有受检者均无心血管、脑、肺、肝、肾等重要脏器病变以及自身免疫疾病。

1.2 ABI的测量：应用MD2多普勒血流探测仪测定。PAD的诊断标准为ABI≤0.9。双侧ABI中有一项≤0.9，即诊断有PAD。

1.3 标本的采集与测定：收集所有受试者血压、身高、体质量、腰围和臀围等一般临床资料，空腹14h后（即晚6：00～第2天清晨8：00之间不能进食）清晨抽静脉血，测定血脂、血糖、胰岛素等生化指标。空腹胰岛素（fasting plasma insulin，Fins）测定采用放射免疫法（中国原子能科学研究院药盒）；血脂测定采用酶法（中生北控科技有限公司药盒）；空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）采用葡萄糖氧化酶法测定。血浆Omentin-1浓度采用酶联免疫吸附测定法测定（北京爱迪博生物科技有限公司药盒）；IL-6测定采用酶联免疫吸附测定法（深圳晶美生物工程有限公司试剂盒）；hs-CRP测定采用乳胶增强速率散射比浊法（DadeBehring公司hs-CRP试剂盒）。胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）=FBG×Fins/22.5。

1.4 统计学方法：应用SPSS13.0统计软件分析数

2 结 果

2.1 临床指标比较：各组间性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、腰臀比（waist hip ratio，WHR）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等差异无统计学意义（P＞0.05）。PAD组和NPAD组患者FBG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、IL-6、hs-CRP明显高于NC组（P＜0.05）。PAD组 Fins、HOMA-IR、IL-6、hs-CRP高于NPAD组（P＜0.05），见表1。

表1 各组临床特征比较Table 1 Clinical characteristics of each group in different groups（x¯±s）

2.2 血浆Omentin-1水平比较：PAD组和NPAD组血浆Omentin-1水平均明显低于NC组［（12.48± 4.01）μg/L，（19.05±5.12）μg/L vs（25.80±4.93）μg/L，P＜0.01］，且PAD组血浆Omentin-1水平明显低于NPAD组［（12.48±4.01）μg/L vs（19.05± 5.12）μg/L，P＜0.01］。

2.3 相关分析：T2DM患者 Omentin-1与 BMI、WHR、FBG、TG、IL-6、hs-CRP、HOMA-IR、Fins呈明显负相关（r=-0.367、-0.315、-0.271、-0.190、-0.286、-0.452、-0.508、-0.316，P＜0.05或＜0.01）。在PAD组，以Omentin-1为因变量，以性别、年龄、FBG、HOMA-IR、IL-6、hs-CRP、Fins、TG、TC等为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示HOMA-IR和hs-CRP为影响PAD组患者Omentin-1的独立相关因素。

3 讨 论

目前认为T2DM及其大血管的AS均属慢性炎症性病变。愈来愈多的研究显示脂肪因子与糖尿病血管并发症的发生发展有关［4-5］。Omentin-1是近年来发现的一种特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，主要有2种异构体，即Omentin-1与Omentin-2，而前者是循环血中的主要亚型，可以反映基因的表达水平［6］。国内外大量研究［7-8］表明血浆Omentin-1浓度在肥胖及肥胖相关性疾病如脂代谢紊乱、代谢综合征、冠心病、T2DM及颈动脉粥样硬化中较健康者明显下降，而糖尿病下肢血管病变的主要病理基础是AS，故我们推测血浆Omentin-l与T2DM下肢血管病变的发病具有密切联系，Omentin-1的分泌可能具有减轻AS发生发展的作用。

本研究显示T2DM患者PAD组和NPAD组血浆 Omentin-1水平低于 NC组，而 PAD组血浆Omentin-1水平较NPAD组进一步降低。提示血浆Omentin-1水平改变与T2DM及下肢血管病变的发生发展密切相关，低Omentin-1血症是T2DM下肢血管病变发生发展的危险因素。本研究相关分析显示T2DM患者血浆Omentin-1与BMI、WHR、FBG、TG、TC、HOMA-IR、Fins呈明显负相关；多元回归分析显示 HOMA-IR和 FBG是影响 PAD组患者Omentin-1的独立相关因素。提示Omentin-1水平与T2DM下肢血管病变存在相关性。表明Omentin-1水平可能通过参与和IR有关的机体代谢调节，并通过该途径影响体内糖脂代谢和炎症因子，从而参与T2DM下肢血管病变的发生发展，但具体机制有待进一步明确。

CRP是肝脏细胞所产生的特殊蛋白，是炎症急性时相蛋白中最敏感、非特异性的炎症标志，主要受

血循环IL-6和TNF-α的调节。IL-6是一种多功能的细胞因子，可介导免疫反应和炎症反应，可促进多种细胞的增殖和分化，是反应炎症病变程度的重要指标之一。CRP和IL-6均反映炎症以及AS病变的程度，在T2DM大血管病变的发生发展中起着重要作用［9］。本研究显示T2DM患者PAD组和NPAD组血浆hs-CRP和IL-6水平明显高于NC组，而PAD组血浆hs-CRP和IL-6水平较NPAD组进一步增高。提示T2DM合并下肢血管病变持续存在着轻度慢性炎症，CRP作为炎症反应的标志物可能与T2DM大血管病变有关，且可以反映病变的严重程度。本研究相关分析显示 T2DM患者血浆Omentin-1与hs-CRP和IL-6呈明显负相关，hs-CRP是影响PAD组患者血浆Omentin-1的独立相关因素。这些进一步表明T2DM患者Omentin-1、慢性低水平炎症和胰岛素抵抗三者之间可能具有某种内在的联系。其具体机制可能为Omentin-1具有调节代谢、炎症及免疫反应和改善IR等多种重要的生物学功能。当血浆Omentin-1水平降低，IR增加，一方面可导致内皮功能障碍，刺激IL-1、TNF-α、IL-6等分泌，作用于肝脏使CRP分泌增高；另一方面IR时胰岛素对肝脏合成CRP的抑制作用减弱，导致CRP合成增加。增高的细胞因子CRP和IL-6通过诱导内皮细胞黏附分子的表达、诱导单核细胞合成组织因子或通过激活补体，促进血栓形成参与动脉硬化的发生［10］。

总之，血浆Omentin-1与慢性低水平炎症和IR密切相关，在T2DM及糖尿病大血管病变的发生中可能发挥保护性作用，但Omentin-1水平体内调控机制及细胞内信号转导机制尚未完全阐明，尚需进一步采用多中心、大样本研究加以明确。脏脂肪素的关系［J］.中国糖尿病杂志，2011，19（2）：112-115.

［2］TAN BK，ADYA R，RANDEVA HS.Omentin：a novel link between inflammation，diabesity，and cardiovascular disease［J］.Trends Cardiovasc Med，2010，20（5）：143-148.

［3］KAZAMA K，USUI T，OKADA M，et al.Omentin plays an antiinflammatory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascular smoothmuscle cells［J］.Eur JPharmacol，2012，686（1/3）：116-123.

［4］WATANABE K，OKAMOTO F，YOKOO T，etal.SPARC ismajor secretory gene expressed and involved in the development of praiferative diabetic retionpathy［J］.JAtheroscler Thromb，2009，16（2）：69-76.

［5］王娟，李彩萍，张川江.Ⅰ型糖尿病下肢血管病变与脂联素及高敏C-反应蛋白关系的研究［J］.中国实用内科杂志，2007，27（5）：368-370.

［6］PAN HY，GUO L，LIQ.Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，88（1）：29-33.

［7］LIU R，WANG X，BU P.Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，93（1）：21-25.

［8］SHIBATA R，TAKAHASHIR，KATAOKA Y，et a1.Association of a fat-derived plasma protein omentin with carotid artery intimamedia thickness in apparently healthy men［J］.Hypertens Res，2011，34（12）：1309-1312.

［9］谢晓敏，刘惠莉，于丽萍，等.2型糖尿病下肢血管病变患者中瘦素、白介素-6，C反应蛋白的改变［J］.第四军医大学学报，2007，28（4）：338-341.

［10］戈少红，应蓉，周营，等.炎症相关标志物与2型糖尿病大血管病变的关系研究［J］.中国现代医学杂志，2007，9（3）：23-25.

（本文编辑：赵丽洁）

［1］黄东辉，郭征东，唐先格，等.糖尿病下肢血管病变与血浆内

重申对文后参考文献著录的要求

本刊作者在撰稿时请按照《＜河北医科大学学报＞投稿须知》中所列各项办理。特别是文后参考文献的著录，应以中华人民共和国国家标准（GB/T 7714-2005）为准。参考文献顺序号用阿拉伯数字加方括号标记；文献的作者，1～3名需全部列出，3名以上只列前3名，后加“等”或“et al”、“他”；列出文献的题目（书籍列书名）和期刊名称（书籍列版次、出版地、出版社名）；期刊列出年份、卷次和期次以及起-止页码（书籍列出年份和起-止页码）。缺少任何一项，均为不规范。

·本刊编辑部·

PLASMA OMENTIN-1 LEVELS IN PATIENTSW ITH TYPE 2 DIABETES ACCOMPANIED W ITH LOWER EXTREM ITY ARTERIAL DISEASE AND RELATIONSHIP BETWEEN OMENTIN-1，IL-6 AND CRP LEVELS

LIU Min
（Three Department of Internal Medicine，Chengdu Branch，General Unit of Armed Police Force Hospital in Sichuan Province，Chengdu 610041，China）

Objective To investigate plasma Omentin-1 levels in patients with type 2 diabetes mellitus（T2MD）accompanied with lower extremity arterial disease and relationship between interleukin-6（IL-6），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and Omentin-1 levels and explore the role and mechanisms of change of Omentin-1 in patients with diabetic macrovascular disease.M ethods Ninety patients with T2DM were divided into peripheral arterial disease（PAD）group and non-peripheral arterial disease（NPAD）group according to the ankle brachial index（ABI），and meanwhile35 patients of health examination were selected as normal control（NC）group.Fasting plasma Omentin-1 level wasmeasured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.The relationship between change of Omentin-1，IL-6，

diabetesmellitus，type 2；vascular diseases；interleukin-6；C-reactive protein

R587.29

A

1007-3205（2013）03-0263-04

2012-08-14；

2012-10-15

刘敏（1978-），女，四川资中人，武警四川总队医院成都分院主治医师，医学学士，从事肾脏病及内分泌代谢性疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.005

hs-CRP and other glucolipid metabolism parameterswere also analyzed.Results Compared with those of control group，fasting blood glucose（FBG），fasting plasma insulin（Fins），homeostasismodel assessmentinsulin resistance index（HOMA-IR），triglyeride（TG），total cholesterol（TC），IL-6 and hs-CRP in patients with PAD and NPAD groups were significantly increased，but plasma Omentin-1 levels were significantly decreased（P＜0.05 or＜0.01）.Compared with those of NPAD group，Fins，HOMA-IR，IL-6 and hs-CRP，in patientswith PAD group were significantly increased，but plasma Omentin-1 levels were significantly decreased（P＜0.05 or＜0.01）.Omentin-1 was correlated negatively with bodymass index（BMI），waist hip ratio（WHR），FBG，TG，IL-6，hs-CRP，HOMA-IR and Fins in patients with T2DM（P＜0.05 or＜0.01）.Hs-CRP and HOMA-IR were independent related factors of Omentin-1 in patients with PAD.Conclusion Plasma Omentin-1 levels are well correlated with inflammatory reaction and insulin resistance in T2DM patients or accompanied with lower extremity arterial disease，which can provide theoretical basis for early diagnosis of diabetic lower extremity arterial disease and forecast its prognosis.