替吉奥在晚期消化道恶性肿瘤中的应用观察

张小林，周 航，陈 敏，黄 丹 (遵义医学院附属肿瘤医院腹部肿瘤科，贵州 遵义 563003)

消化道恶性肿瘤是人类最常见的肿瘤，严重威胁着我国人民的身体健康。在我国，常见的消化道肿瘤包括胃癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌及胆道系统肿瘤等。目前消化道恶性肿瘤仍采用以手术为主的综合治疗。而对于晚期不能手术、或术后复发转移、或接受放疗后、常规化疗失败的患者，给予积极的姑息性化疗仍然是挽救患者的主要方法。在消化道肿瘤化疗中，氟尿嘧啶类药物经久不衰，主要原因还是该药在临床中的应用疗效得到了证实［1］，在临床中的使用方法得到了不断的改进。氟尿嘧啶类药物目前种类较多，在全国范围来看应用尚不统一。近年来替吉奥(S-1)的出现可以说是给消化道肿瘤的治疗带来了新的生机。我院于2009年3月～2011年8月以替吉奥胶囊单药口服或与奥沙利铂联合，作为二线用药，用于治疗经其他治疗手段失败的晚期消化道恶性肿瘤患者57例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:我院于2009年3月～2011年8月应用国产替吉奥胶囊治疗晚期消化道恶性肿瘤57例，其中胃癌8例、肝癌11例、胆管癌8例、大肠癌24例、胰腺癌6例。57例中男32例，女25例，年龄29～85岁，平均61.2岁。所有患者均为无法手术、晚期出现复发或转移、常规放疗或化疗失败的患者，约一半的患者出现远端脏器转移，其中多数为肝脏转移。所有病例均经病理学并加影像学证实。所有患者体内至少有≥1个可测量病灶，体力状况评分(KPS)≥60分，预计生存期≥3个月。

1.2 治疗方法:接受单药化疗患者有31例，联合该药26例;单药为替吉奥，80 mg/m2，2次/d，分早晚餐后服用，连续给药28 d，休息14 d为1个周期。联合用药时替吉奥80 mg/m2，2次/d，分早晚餐后服用，连续给药28 d;奥沙利铂于第8天应用(100 mg/m2)。连用2周期后评定疗效。治疗进行至病情进展或不能耐受时终止。

1.3 疗效评价:评价标准按照WHO关于实体瘤疗效评价分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DRC)=CR+PR+SD。不良反应按WHO抗癌药物不良反应分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 疗效:所有患者均至少完成2周期化疗，其中CR 2例(3.5%)，PR 13例(22.8%)，SD 23例(40.3%)，PD 19例(33.3%)。总有效率(CR+PR)26.3%，肿瘤控制率(CR+PR+SD)66.7%。

2.2 不良反应:本品不良反应的发生率为84.2%(48/57)，所有病例不良反应均可评估。其中主要包括:①血液系统反应:白细胞减少发生率42.1%(24/57);血小板减少发生率19.3%(11/57)，除2例为Ⅲ度外，其余均为Ⅰ、Ⅱ度下降。②消化系统不良反应:发生率52.6%(30/57)，其中食欲减退49.1%、恶性、呕吐40.4%、腹泻10.5%。③神经毒性反应:发生率26.3(15/57)，其中皮肤反应29.8%(17/57):色素沉着24.6%、皮疹5.2%。口腔炎21.1%(12/57)。其余不良反应占17.5%，主要包括:全身不适、乏力及肝功能损害等。本组严重不良反应主要为2例Ⅲ度骨髓抑制患者，均为血小板Ⅲ度下降，同时伴有白细胞的下降，年龄均＞70岁，均为男性，单药口服，既往均接受超过4个疗程的联合化疗。

3 讨论

替吉奥是抗肿瘤药替加氟的一种改进型胶囊制剂，该药在日本于1999年被批准用于晚期胃癌，2001年获准用于进行性或复发性头颈部肿瘤，2003年被批准用于进行性或转移性结肠直肠癌，2004年获准用于进行性非小细胞肺癌，2005年被批准用于转移性乳腺癌和转移性胰腺癌等治疗，且已成为目前日本治疗晚期胃癌的最常用药物。

国产替吉奥胶囊(商品名:维康达，山东鲁南制药集团新时代药业有限公司生产)于2009年3月上市。用法用量为80 mg/m2，2次/d，分早晚餐后服用，连续给药28 d，休息14 d为1个周期，连用2周期后评定疗效。根据患者情况增减给药量，每次给药量按 40 mg、50 mg、60 mg、75 mg 四个剂量等级顺序递增或递减，同时根据患者具体情况第8天加或不加奥沙利铂(100 mg/m2)。

晚期消化道恶性肿瘤治疗预后均比较差，尤其是手术及常规放化疗失败的患者，临床医生除了给予积极的支持治疗外，仍会积极寻找有效的化疗药物，因此多数患者的主要治疗手段仍是化疗。目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的标准方案基本是以5-Fu或其衍生物为主。替吉奥胶囊是一种口服复方抗肿瘤化疗药物，以替加氟为药物主体，加入生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成复方制剂。口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用，在肿瘤组织内维持较高浓度，化疗指数为5-FU的2倍，毒性仅为5-FU的1/4～1/7［2］，其余两种成分分别起增加疗效和减低毒性反应的作用。替吉奥胶囊的优点是不良反应小于替加氟、优福定和5-Fu，口服给药，临床患者用药方便。国内外已将该药大量用于治疗晚期胃肠道恶性肿瘤［3～5］。在日本，替吉奥胶囊已经被批准用于治疗多种恶性肿瘤的一线用药［2］，而且取得了较好的疗效。有数据统计，日本目前晚期胃癌患者口服替吉奥胶囊已是标准的治疗方案，治疗有效率可达44.6%［6］。在国内替吉奥胶囊已经用于多种晚期恶性肿瘤的治疗，现临床已证明替吉奥胶囊是安全有效的抗癌药物［7］。替吉奥和奥沙利铂在消化道肿瘤联合治疗的疗效也已被认同，其不良反应发生率低［8］，由于该药可调至患者能够耐受的剂量，因此为广大患者接受，国外已有这方面的报道［9-10］。

本组研究将替吉奥作为二线用药观察对晚期消化道恶性肿瘤治疗疗效。无论是单药或联合用药，替吉奥均表现了较高的控制率。本组研究有2例患者完全缓解，均为肝脏转移患者，该2例患者生存期均已超过2年，目前仍定期随访复查，未发现肿瘤复发及转移征象。本组病例有2例Ⅲ度骨髓抑制患者，均为血小板Ⅲ度下降，同时伴有白细胞的Ⅱ度下降。分析该2例患者的资料:原发性肝癌伴肝内转移1例，胰腺癌伴肝内转移1例;年龄均＞70岁，均为男性，单药口服，既往均接受超过4个周期的联合化疗。因此笔者认为，面对这样的患者，临床医师应综合判断患者的身体状况，如饮食、体能恢复、造血功能恢复等均比年轻人要差的多。所以要根据患者病情发展以及临床表现及时给予减量或停药。本组研究资料肿瘤控制率(DRC)66.7%，SD患者占最高比例，说明替吉奥起到了控制病情发展，延长患者生命的作用。本组不良反应率为84.2%，稍高于相关报道［11］，但考虑到本组患者均为晚期，且为二线用药，其结果还是令人满意的，多数患者生存获益。经积极对症处理后多数患者能够恢复，并及时接受下一程的治疗。因此笔者认为替吉奥单药或联合用药治疗晚期消化道恶性肿瘤可取得较好的临床疗效，而且服用方便，不良反应相对小。从观察的结果分析，替吉奥胶囊能有效控制晚期消化道肿瘤的发展，起到了延缓患者病情发展，改善生存质量，提高生存率的效果，绝大多数不良反应是可以耐受的。面对晚期消化道肿瘤患者，姑息治疗至关重要，要根据个体化给予制定化疗方案，尽可能地使得患者能够向好的方面发展，或与肿瘤尽量维持在平衡状态，而不是增加患者的痛苦。从以上讨论结果可以看出，替吉奥胶囊增加了临床医生对晚期消化道肿瘤患者治疗的选择。

［1］ 汤钊猷.现代肿瘤学［M］.上海:复旦大学出版社，2011:979-980.

［2］ 刘江华.替吉奥胶囊临床研究进展［J］.中国现代医生，2008，10(46):62.

［3］ Koizumi W，Takiuchi H，Yamada Y，et al.Phase II study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study)［J］.Ann Oncol，2010，21(5):1001.

［4］ Emi M，Yamaguchi Y，Hihara J，et al.Phase I trial of oxaliplatin plus S-1 chemotherapy in patients with metastatic colorectal caneer［J］.Oncol Lett，2010，1(1):95.

［5］ Muro K，Boku N，ShimadaY，et a1.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan(FOLFIRI)as second--line chemotherapy for metastatic colomctal cancer:a randomised phase 2/3 non-inferiority study(FIRIS study)［J］.Lancet Oncol，2010，11(9):853.

［6］ 白坂哲彦，佃守犬山，夫他新规.经口抗癌剂TS-1(S-1)［J］. 癌症化学疗法，2001，28(6):855.

［7］ 马培奇.抗肿瘤新药替吉奥钾研究进展［J］.中国医药导刊，2007，9(6):499.

［8］ 李小平.含替吉奥联合治疗化疗方案治疗进展期胃癌研究的进展［J］.临床肿瘤学杂志，2009，11(14):1048.

［9］ Emi M，Yamaguchi Y，Hihara J，et al.Phase I trial of oxaliplatin plus S-1 chemotherapy in patients with metastatic colorectal caneer［J］.Oncol Lett，2010，1(1):95.

［10］ Muro K，Boku N，ShimadaY，et al.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan(FOLFIRI)as second-line chemotherapy for metastatic colomctal cancer:a randomised phase 2/3 non-inferiority study(FIRIS study)［J］.Lancet Oncol，2010，11(9):853.

［11］ 马培奇.抗肿瘤新药替吉奥钾研究进展［J］.上海食品药品监管情报研究，2007，12(89):30.