基质金属蛋白酶-9及其抑制因子在胚泡着床中的作用及中医药研究进展

2013-02-20孙光娟周惠芳

吉林中医药 2013年1期

关键词：滋养层蜕膜蛋白酶

孙光娟，周惠芳

(南京中医药大学，江苏南京 210023)

·综述·

基质金属蛋白酶-9及其抑制因子在胚泡着床中的作用及中医药研究进展

孙光娟，周惠芳*

(南京中医药大学，江苏南京 210023)

基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其组织抑制因子-1,3(TIMP-1，3)对细胞外基质(ECM)的降解是胚泡着床的关键步骤。MMP-9/TIMP-1，3在子宫内膜的高表达使子宫内膜容受性增加，同时参与胚胎滋养层侵袭，子宫内膜蜕膜化和胎盘形成过程，有利于胚胎着床和维持妊娠。近年来相关中医药研究提示中药可提高和改善子宫内膜的微环境，有利于胚胎着床。

MMP-9；TIMP-1,3；胚泡着床；基质金属蛋白酶

胚泡着床，是指胚泡和子宫内膜相互作用而逐渐埋入子宫内膜的过程。这一过程需要胚泡和子宫内膜同步发育且功能协调。MMP-9/TIMP-1,3在胚泡着床过程中的作用主要表现在以下方面：提高子宫内膜的容受性；参与滋养层的侵袭，防止滋养细胞的过度侵袭引起的病理妊娠；参与子宫内膜的蜕膜化及胎盘形成过程。该篇就MMP-9及TIMP-1，3在胚泡着床中的作用及近年来相关中医药的研究进展综述如下。

1 MMP-9对胚泡植入的作用

1.1 基质金属蛋白酶的概述基质金属蛋白酶(MMPS)是一组依赖锌、钙的蛋白水解酶家族，根据底物和功能不同分为六类：1)间质胶原酶类；2)明胶酶类；3)基质溶解素；4)基质溶解因子；5)膜型金属蛋白酶类；6)其它酶类。其中MMP-9属于明胶酶且又有胶原酶的活性，分子量为92D，除主要降解Ⅳ型胶原，还可水解Ⅴ型胶原和弹力纤维。[1]MMPS在体内存在的天然组织抑制分子TIMPS共有4个家族成员(TIMP-1、-2、-3、-4)，它们以1∶1的比例结合抑制MMPS的活性,TIMPS也可以与已活化的MMPS直接结合抑制其酶活性。[2]

1.2 MMP-9在子宫内膜的表达在MMPS家族中,很多研究发现MMP-9是分泌期子宫内膜较特异表达的一种蛋白酶,认为与胚胎着床有关。桂文武等[3]检测MMP-9及TIMP-1在排卵正常妇女子宫内膜表达,发现MMP-9/TIMP-1在子宫内膜增生期、分泌早期、分泌晚期中均呈阳性表达，尤以种植窗期最明显，分泌晚期略低于种植窗期，但明显高于分泌早期和增生期。MMP-9/TIMP-1在种植窗期子宫内膜高表达可能参与了胚泡的着床，调节胚胎的植入过程。张丽等[4]发现不明原因不孕患者子宫内膜组织中MMP-9、TIMP-1的表达水平显著减低。MMP-9在分泌期的高表达有利于胚胎着床，而不明原因不孕症患者MMP-9的低表达可能使子宫内膜容受性下降导致不孕。说明了MMP-9/TIMP-1在分泌期子宫内膜的高表达，增加子宫内膜容受性，有利于胚胎着床。

1.3 MMP-9参与滋养层细胞的侵袭胚胎滋养层细胞和蜕膜细胞同时合成MMPS和TIMPS,说明它们相互调控和平衡对于重建基质和控制侵入很关键。细胞滋养层的正常侵袭是人类妊娠顺利的重要环节之一，正常妊娠时滋养层细胞仅侵入子宫蜕膜和近1/3的子宫肌层。这种侵入的节制性是MMPS/TIMPS相平衡协调的作用，MMPS/TIMPS的失衡会导致异常病理疾病[5]。

贺晓恒等[6]研究发现MMP-2，MMP-9，MMP-13在绒毛外滋养层细胞中表达明显升高，其中MMP-2，MMP-9高表达尤为显著。此外，在蜕膜间质细胞及绒毛外滋养细胞中MMP-1，MMP-3，MMP-7的表达量与MMP-2，MMP-9的表达量存在此消彼长的过程，可能提示在胚胎植入和胎盘形成过程中，母-胎界面间分泌的因子存在着一定的网络级联关系，共同调节着MMPS的分泌,进而有效的调节着滋养层的有节制的侵入。Elsebeth等[7]研究发现在孕早期(6～12周)滋养层表达MMP-2、MMP-9，其中6～8周，滋养层MMP-2的表达高于MMP-9的表达，而9～12周滋养层MMP-9的表达明显高于MMP-2的表达。提示在孕早期(6～8周)MMP-2是滋养层的主要侵袭酶,而孕早晚期(9～12周)MMP-2、MMP-9共同参与滋养层的侵袭。

1.4 MMP-9参与蜕膜化过程受精卵着床后，子宫内膜迅速发生蜕膜变，致密层蜕膜样细胞增大变蜕膜细胞。子宫蜕膜分泌多种MMPS参与子宫内膜细胞外基质降解[8],从而有利于滋养层细胞的穿透母体子宫内膜[9]。有研究[10]显示，早孕期子宫蜕膜中MMP-9/TIMP-3均为极强表达，尤以基质细胞(蜕膜细胞)明显。MMP-9主要分解明胶，Ⅳ/Ⅴ型胶原，纤连蛋白，在排卵前后表达最强，与胚胎识别有关。TIMP-3可特异性抑制MMP-9的活性，其在分泌期表达明显增强，防止绒毛的过度侵袭。辛虹等[11]发现胚胎停育患者蜕膜组织中MMP-9表达水平高于正常早孕患者,TIMP-1的水平低于正常早孕患者，MMP-9/TIMP-1比例失衡，平衡被破坏。李雪莲等[12]发现自然流产患者蜕膜组织中MMP-9的表达高于正常早孕要求行人工流产患者蜕膜组织中MMP-9的表达。子宫内膜蜕膜细胞MMP-9蛋白表达过高，造成细胞外基质的过度降解，滋养层细胞对子宫内膜的过度侵袭，影响胚胎着床，甚至是发生病理性自然流产。

2 中医药对胚胎着床的研究

传统中医学认为肾藏精，主生殖。肾气的盛衰与生殖关系密切。肾气旺盛，任通冲盛，两精相博，才能受孕。肾主冲任，人体脏腑经络之间有着不可分割的联系。因此，不孕症临床征象常见证侯有肾虚，肝郁，痰湿，血瘀，湿热，血虚等，但总以肾虚为主。所以，肾虚是不孕症的基本病机，补肾助孕是治疗肾虚不孕的关键。诸因损及肾，伤及冲任，均可致肾失封藏，冲任不固，胞胎失养，胎元无以维系，胚胎无以着床而不孕[13]。周惠芳等[14]应用中药补肾助孕方观察对大鼠胚胎着床期子宫内膜ER、PR及整合素A5、B3蛋白表达的影响，将大鼠分成空白组、模型组、西药组和中药补肾助孕方低、中、高剂量组，发现模型组子宫内膜ER、PR的蛋白表达明显高于空白组，补肾助孕方低、中剂量组明显低于模型组；模型组子宫内膜整合素A5、B3的蛋白表达明显低于空白组，补肾助孕方中、高剂量组明显高于模型组。补肾助孕方通过下调胚胎着床期子宫内膜ER、PR的水平，提高整合素A5、B3水平的表达，改善黄体功能不全状态子宫内膜的容受性，从而创造了良好的受孕环境。同时[15]电镜观察子宫内膜及卵巢的形态发现，中药补肾助孕方能明显促进胚胎着床期子宫内膜的生长及子宫内膜腺体的增生和发育；能明显促进胚胎着床期卵巢黄体细胞的发育，从而提高子宫内膜的容受性、提高黄体功能，有利于胚胎着床和发育。徐珉等[16]应用益肾填精助孕方药观察对肾虚胚胎着床障碍小鼠子宫内膜MMP-9,TIMP-3蛋白表达的影响，发现该方药可以增强肾虚胚胎着床障碍小鼠子宫内膜腺上皮，腔上皮MMP-9,TIMP-3的表达，使其协同表达增加，并且可以改善子宫内膜容受性，使胚胎能够进入内膜，顺利完成着床。

3 结语

胚胎着床是胚胎和母体相互作用的过程，其中存在多种复杂的机制和作用。中医药治疗在促进卵泡发育，改善子宫内膜厚度，增加子宫内膜容受性，调节卵巢功能和内分泌，创造有利于胚胎着床的内环境有着独特的优势。中医药可能通过调节子宫内膜或卵巢激素的分泌，通过自分泌、旁分泌等形式调节MMPS/TIMPS协调平衡,从而有利于胚胎着床，使着床顺利进行和维持妊娠。而中医药对MMPS/TIMPS平衡调节的作用及精确作用机制的研究尚且缺乏，如何从药理学、内分泌学、细胞分子水平进一步的研究有待发展。

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R321.3

1003-5699(2013)01-0100-03

2012-08-28)

江苏省自然科学基金资助项目(编号：BK 2010565)。