屈光术后角膜扩张的治疗

姜严明 综述 黄一飞 审校

解放军总医院 眼科，北京 100853

尽管屈光手术后角膜扩张甚少发生，但这种极为严重的并发症通常出现在很顺利的准分子角膜屈光手术后[1-3]。Lasik屈光术后角膜扩张的发病率为0.004%-0.6%[3]，可以发生在术后的数月甚至数年[1-2,4]。为避免最终不得不进行角膜移植的结局，本文综述了近年来保守治疗屈光术后角膜扩张的新进展。

1 个性化角膜接触镜治疗

屈光术后的角膜扩张，根据对视力的影响分为中度到重度，其进展的程度往往是不可预测的。中度角膜扩张的患者，有些可以通过框架眼镜得到较好的矫正视力[1,4]。而对于大多数患者而言，会进展为较为严重的，并且戴镜矫正效果不佳的不规则散光。硬性透气性角膜接触镜，因为塑形性良好，对这种由于角膜扩张导致的不规则散光从而造成的视力下降有较好的适应证。它在扩张的角膜表面形成一个球形的屈光表面，使接触镜的后表面和不规则的角膜前表面之间形成了一个相对规则的光学面[4]。约有80%的角膜扩张可以仅通过硬性透氧性角膜接触镜(rigid gas permeable contact lens，RGP)，就能进行成功而有效的治疗。RGP的各项参数需根据患者角膜的情况做个性化的设计，以使其发挥最大功效。不能耐受RGP治疗的患者往往有矫正视力不佳、不适感、异物感等主诉，而客观上角膜扩张的程度有时也会超出RGP可矫治的范围。对不能耐受硬性透气性角膜接触镜的患者，可以联合使用软性角膜接触镜、软硬混合接触镜及巩膜接触镜[4]。新型的波前像差引导的软性接触镜，已用于圆锥角膜和术后角膜扩张的患者。Marsack[5]等进行的两项研究显示，佩戴普通的角膜接触镜与硬性透气性角膜接触镜相比，在视觉灵敏度、视觉对比度上无统计学差异，而且普通角膜接触镜还可降低佩戴眼的低阶及高阶的像差。软硬混合镜片(如SynergEyes，Synerg Eyes Inc.，Carlsbad，California，USA)的中央光学区域是一小片RGP硬镜，外围则是硅水凝胶的软镜材料，这样结合了软镜的舒适性和硬镜的光学稳定性，解决了散光患者以前佩戴软性隐形眼镜时视觉质量不稳定、非垂直角度镜片角度偏移等问题。与RGP联合使用的软性硅水凝胶角膜接触镜位于RGP与角膜之间，可以提升患者的舒适感，它可以用于初戴RGP时的适应阶段，或用于长期佩戴治疗[4]。巩膜接触镜是角膜扩张进展到一定程度后，一般的角膜接触镜已无法控制时可采取的办法之一[6]。

2 角膜基质环的应用

角膜基质环，全球主要有两种产品，一种是由美国研制的Intacs角膜基质环，另一种是由巴西研制的Kera-Ring角膜基质环。两种基质环均为高分子PHAMA材料，其中，美国Intacs产品通过了美国FDA的认证和欧洲CE的认证，巴西的Kera-Ring产品也通过了欧洲的CE认证，在临床上得到广泛的应用，均可以提高角膜扩张患者的视力[3-4,7-9]。主要利用的是弧长缩短效应，植入于角膜基质层，可以减少角膜曲率，减轻了角膜的不规则散光和中央角膜的陡峭，改善屈光状态，加固角膜，从而限制圆锥角膜疾病的进展[8]。基质环的植入，是术者使用显微角膜刀或飞秒激光，做一角膜深层基质内同中心轴的植床，植入的部位在角膜的旁中央区[7]。角膜平的程度与基质环的厚度成正比，与基质环的半径成反比[3]。Kera-Rings基质环在美国应用很少[4,8]。基质环可以对称性或不对称性地放置，具体取决于圆锥所造成的角膜散光陡峭轴的位置[3-4,7-8]。每个患者角膜扩张的位置、形态都不同，所以角膜基质环放置的对称性、数量在每个手术中也会不同。Torquetti等做了近十年内关于KeraRings植入6 000个患者的研究报告[8]指出，基质环的选择应该以角膜厚度、角膜地形图检查得出的角膜散光和角膜扩张区域的分布为依据，并未把屈光度考虑在内。并建议，对称性的角膜基质环植入适用于对称领结型的角膜扩张或圆锥角膜，而非对称的角膜基质环适用于圆锥位于角膜周边。值得注意的是，基质环植入深度不要超过角膜厚度的50%。根据对Kera-Rings角膜基质环长达5年的随访研究，得出此治疗方法可以使角膜地形图和视力相对稳定，延缓了圆锥角膜的进展，从而最终推迟了需要进行角膜移植的时间[8]。Pinero等报道了角膜基质环植入有效地治疗了LASIK术后角膜扩张产生的彗差和散光[3]。在随后两年的随访中，发现该治疗在减小了像差的同时提高了最佳矫正视力。这是第一例在角膜基质环植入术后，以眼前节像差仪的检查结果做统计研究的病例报道。作者强调由于空气与角膜之间界面折射率的巨大差异，强调需要重视这一因素对总屈光力的影响。在角膜扩张的患眼，角膜表面的像差是造成视觉质量下降的最主要原因。而Intacs和KeraRings角膜基质环的植入都以尽可能使角膜恢复至最初的球形为目的。然而，在进行这项手术后的12个月之后，往往发生屈光回退。Intacs角膜基质环的植入，并不能阻止所有角膜扩张的进展，有作者得出结论，有着高度不规则的扩张角膜和圆锥特别突出的角膜并不是角膜基质环植入术的适应证，同时，基质环植入也有难以耐受的疼痛等不良反应的发生[10]。在相对小样本量的对照研究中，显示Intacs和Kera-Rings角膜基质环的植入在改变角膜的像差上并无统计学差异。在行机械性制作角膜基质环植床和以飞秒激光制作角膜基质环植床的比较中，机械法制作者，术后高阶像差较大。根据这一发现，作者认为在LASIK术后角膜扩张的治疗中，以飞秒激光制作角膜基质环的植床是一个很好的选择[3]。角膜基质环近来做了很多改良，有了新的进展。Intacs现在有内径为6 mm的基质环，较之前的直径变小，此基质环的厚度为0.40~0.45 mm，可以用于角膜曲率在57.00 D以上的中度至重度角膜扩张[9]。相比之前的160 °弧长的常规Kera-Rings角膜基质环，有关于使用210 °弧长的新型角膜基质环于80眼的报道。这种新型的Kera-Rings角膜基质环在提高圆锥角膜患者的视力和减轻角膜陡峭方面，相比传统型有其优势。新型角膜基质环比传统型能更好地减轻屈光手术后角膜扩张的散光，使角膜变得更加平整、规则，并提高了植入单片基质环的比率[10]。角膜基质环使用的限制性在于患者对视觉质量的不满意、不适感和基质环的脱出和移位。Mulet等人报道了角膜基质环植入术后细菌性角膜炎的发生。在此研究中，为149位患者的212眼进行Intacs(63.2%)或Kera-Rings(36.8%)角膜基质环的植入。用手动激光行56.1%的角膜隧道，飞秒激光行43.9%的角膜隧道。结果显示，急性细菌性角膜炎的发病率为1.4%。使用不同方式制作角膜隧道组，以及植入不同角膜基质环组之间比较，细菌性角膜炎的发生率并无统计学差异[11]。角膜基质环植入后联合使用RGP，造成严重的角膜中央区新生血管的病例也有报道[12]。随着诊疗技术的进步，眼前节OCT等设备对角膜基质环植入术后，基质环的确切位置，与角膜融合的情况等相关参数可以进行详细的检测[13]，对预防术后并发症有非常重要的作用。

3 角膜交联

角膜交联首先由Wollensak等人报道，是以核黄素作为光敏剂，通过370 nm波长的紫外线A照射浸染了感光剂核黄素的角膜胶原纤维，诱导角膜胶原纤维发生交联增强角膜硬度，增加胶原纤维的机械强度和抵抗角膜扩张的能力。最新的动物实验研究显示，水溶性的细菌叶绿素衍生物等也可作为光敏剂，通过近红外光的照射使角膜交联[14]。其理论依据是角膜基质的自然刚性在很大程度是基于胶原分子之间的共价键以及微纤维和纤维作用，因此，增加这种交联的数目可以增强角膜的刚性，限制圆锥角膜的角膜膨出和角膜变形的进行性发展。核黄素吸收UVA辐射，产生超氧自由基，启动光化学过程，促进这些新的交联的形成[5,15-17]，角膜交联主要增强的是角膜的前基质层，也就是LASIK手术中被削弱的那一层[5]。在对屈光术后角膜扩张的治疗中，已被广泛报道可以阻止圆锥角膜的进展，实验研究证实，交联后的猪角膜强度增加了71.9%，人角膜的强度增加了328.9%。而Marcovich等在2012年对兔眼进行的最新实验研究，分别使用细菌叶绿素衍生物WST11和WST-D浸染兔角膜，之后再用近红外光进行照射，结果显示可以使角膜交联、增加了角膜的刚性，其中行WST-D浸染的角膜刚性更好，不良反应也较前者少[14]。最近，Celik 等进行的小样本研究结果显示，在对高度屈光不正眼进行手术时，对其中一眼同时进行了角膜交联，而另一眼仅行Lasik手术，经过1年随访，证实Lasik与角膜交联同时进行，可阻止术后角膜扩张的发生[18]。Wittig-Silva等进行的为期1年的随机对照试验研究表明，对所有患眼进行的角膜交联治疗，均显示至少维持了一定时间的角膜形态学稳定[17]。核黄素与紫外线的作用被认为仅限于角膜表面的200 μm，这与被侵染了核黄素的角膜之后接受紫外线照射的吸收特性有关[19]。有研究显示，利用免疫共焦显微镜观察角膜交联后的猪眼，证实角膜上皮细胞是阻止核黄素被吸收的一层屏障，提示角膜上皮的去除在此项治疗中是很关键的步骤。而上皮去除不完整，或角膜上皮分布不均匀会减弱角膜交联的效应，在角膜交联后发生的角膜组织生物学以及组织学改变提示，未进行角膜上皮去除或去除不完全的角膜，与充分进行了角膜上皮去除眼相比，角膜生物力学效应降低约1/5[20]。Kapasi等研究显示，用PTK和机械法分别去除17眼的角膜上皮，术后早期研究结果显示，使用激光去除角膜上皮的患者术后视力恢复较好[15]。最近，Celik等进行了小样本研究，在对高度屈光不正眼手术时，对其中一眼同时进行了角膜交联，而另一眼仅行Lasik手术，经过1年随访，证实Lasik与角膜交联同时进行，可以阻止术后角膜扩张发生[18]。近年来，关于屈光术后同时进行角膜交联治疗的报道越来越多，Kanellopoulos等近期一项研究，对43例高危险度的高度近视眼患者，在Lasik术后立即对复位的角膜瓣进行预防性的角膜交联治疗，长期随访结果显示，这种方法可以阻止屈光回退以及潜在的角膜扩张[21]。

4 联合疗法与展望

联合疗法，是将角膜扩张患者整个视觉的重建建立在联合治疗的基础上，包括眼球的正常结构重建和屈光重建。近来，角膜交联联合角膜基质环植入，或角膜交联联合角膜地形图介导的准分子激光治疗展示了较好的治疗效果。Chan等报道了角膜交联联合Intacs植入，比仅植入Intacs的效果好[22]。Kamburoglu和Ertan报道了1例患者，在LASIK术后发生了重度圆锥角膜的患者，术后植入了Intacs后左眼1 d后进行了角膜交联治疗，右眼1个月后进行了同样的治疗，虽然最终右眼有轻微的回退，但患者的裸眼视力及最佳矫正视力比仅行Intacs植入时相比有大幅度的提高[16]。而Kymionis报道了一种新方法，是利用个性化角膜地形图引导的角膜表面消融术联合角膜交联来治疗圆锥角膜的患者。作者发现，进行此项治疗的圆锥角膜患者，均有快速且非常显著的裸眼视力及最佳矫正视力的提高[15]。他们认为表面的消融并不会对已经交联角膜的坚固性产生影响。Kanellopoulos对圆锥角膜经行角膜交联联合PRK的时间进行了研究，将325只眼分为两组.一组进行了角膜交联，并于6个月后进行了PRK治疗，而另一组同时进行了这两项治疗，3年随访发现，进行同时治疗的这一组，获得了较好的裸眼视力及最佳矫正视力，并且角膜云翳较少[21]。近期，Kremer等研究结果也显示，在进行角膜基质环植入术后，又同时进行角膜交联和波前像差引导的PRK是治疗圆锥角膜的有效方法[23]。这项研究不仅适用于圆锥角膜的治疗，同时也适用于屈光手术后角膜扩张的治疗。

5 结语

尽管屈光手术后角膜扩张甚少发生，但这是一种极为严重的并发症。目前最常用的保守疗法是使用各种角膜接触镜。但对于那些无法耐受或使用角膜接触镜无法治疗的患者，角膜基质环的植入、角膜交联技术、多种角膜交联剂的应用以及多种方法的联合应用，包括角膜基质环植入联合使用RGP，基质环植入联合PTK及角膜交联等[23-26]，大大降低了屈光术后角膜扩张进行角膜移植的比率，或延后了需进行角膜移植的时间，从而提高了患者的视觉质量以及生存质量。

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