基于神经网络的网络药理学研究探讨*

★ 王昌芹 刘辉 陈兰英

(江西中医学院 南昌 330006)

基于神经网络的网络药理学研究探讨*

★ 王昌芹**刘辉 陈兰英***

(江西中医学院 南昌 330006)

本文探讨了神经网络在网络药理学研究及中药复方研究思路中的应用，并对其进行简述分析，为中药复方网络药理学的研究提供更广阔的研究方法。

神经网络；中药复方；网络药理学

随着现代生物科学技术的迅猛飞速发展，筛选新药、合成新化合物等新药开发技术日新月异，但对于单靶点、高效低副作用的单一化合物成分的寻找和研究却越来越难，新药进入临床有效新药的速率也在逐渐减慢。统计分析结果表明，近几十年FDA批准的新药数量呈明显下降趋势。[1]药物研究方式也正在逐渐的由单成分、单靶点的研发模式向成分多靶点分析的复杂网络研究模式转变。因此，在系统生物学及网络生物学研究的基础上，借助计算机网络分析方法，网络药理学研究应运而生，并在新药的研发方面产生了深远的影响。本文针对网络药理学研究及在中药复方研究思路中的应用进行简述分析，同时简要概述了神经网络在其各个方面的应用，为中药复方网络药理学的研究提供更广阔的研究空间。

1 网络药理学基础

网络药理学是根据系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点，进行多靶点药物分子设计的新学科。是将药物作用网络与生物多靶点作用网络进行整合，分析药物在网络特定节点的相互作用，通过对信号通路的多途径调节，提高药物的疗效，降低毒副作用，减少药物的耐受性，提高了新药临床试验的成功率，节省了药物的研发费用。[2]网络药理学分别从系统生物学和生物网络平衡的角度阐述疾病的发展过程和改善或恢复生物网络平衡的整体角度认识药物与机体的相互作用，全面概括了药物分子-药物靶点-疾病三者之间的关系。通过蛋白组学和基因组学来解释药物在生物体内作用的多靶点性或多重作用，体现非线性额多向药理学的作用机制，从分子水平揭示药物治疗疾病的多个直接和间接靶点。

2 网络药理学研究方法

网络药理学的研究需要进行复杂的生物系统实验研究，同样也需要计算机网络的分析处理以及数学建模等计算方式的支撑。Leung EL等[3]也指出网络药理学很大程度上依赖于组学平台以及算法和以网络为工作基础的计算工具。其研究的基本方法主要包括网络构建及可视化分析、网络拓扑属性分析、建立网络模型预测、生物网络药理学功能分析等，[4,5]其中用于网络构建以及可视化工具主要有直接编程语言或工具如Java，C，Perl等，半编程性质的脚本性软件如Matlab，Rproject等，还有专门用于构建网络的工具Cytoscape，GUESS，Pajek，Osprey，MultiNet，UCINET，NetMiner，NetworkX等。[6]网络拓扑属性分析的算法软件通常包括：DivAfull、Network-BLAST、GraemlinBiNA、AllegroMcODE等。[7]建立网络模型预测常见的有最小二乘法(1eastsquare)、偏最小二乘法(artial least square)、贝叶斯网络(BayeSian network)、模型径向基神经网络(RBFNetwork)、随机森林法(RandomForest)等。[8]左晓晗等[9]人依照网络药理学思想，利用生物网络数据库构建了蛋白质反应网络和蛋白质表现相似度网络，并对心脑血管靶标蛋白质进行训练，从而预测潜在的新靶标，为新药的研发提供有力支撑。

现代网络药理学多成分多靶点药物研究中的大量实验数据需要复杂的分析方法进行处理，以揭示隐藏的单个或多个反应以及各属性之间的因果关系。人工神经网络是许多通用的工具之一，可以满足药物研究发现模式的需求，相对于传统的回归方法，人工神经网络能够模拟复杂的非线性关系，具有良好的容错性和速度快，高度可扩展的并行处理等优点。[10]尤其在对具有整体性、复杂性及非线性作用特点的中药复方研究方面得到了广泛应用，为中药复方网络药理学研究中复杂问题的解决提供了有效的途径。

3 神经网络在网络药理学研究中的应用

人工神经网络(Artificial Neural Network)是对人脑或生物神经网络的抽象和建模，具有从环境学习的能力，以类似生物的交互方式适应环境。神经网络是智能科学和计算智能的重要部分，是由大量结构和功能比较简单的神经元组成的非线性网络，各个神经元通过改变神经元数量和层数，改变连接方式而组成不同的人工神经网络模型。[11]并以其独特的结构和信息处理方法，在模式识别、自动控制、信号处理、辅助决策等众多研究领域得到广泛应用，是处理复杂性、非线性问题的有效计算机工具之一。

3.1神经网络的基本属性[12]

神经网络是由大量神经元组成的非线性大规模自适应动力系统。大量的神经元和相互之间的加权连接构成的每个节点代表一种特定的输出函数，称为激励函数。每两个节点间的连接都代表一个对于通过该连接信号的加权值，称之为权重(weight)，这相当于神经网络的记忆。神经网络为了模拟大脑信息处理的机理，吸取了生物神经网络的许多优点，因而具有非线性、非局域性、非定常性、非凸性等基本属性。

3.2.神经网络的分类

神经网络通常按照不同的结构、功能，以及学习算法，对网络进行分类，可以分为以下几类：感知器(Perceptron)神经网络、线性(Linear)神经网、BP(Back Propagation)神经网络、径向基神经网络、自组织竞争神经网络、反馈神经网络、概率神经网络。[13-16]

随着生物神经学的研究和发展，Reinhard等通过对小型哺乳动物大脑视觉皮层神经系统工作机理的仔细研究，提出了脉冲耦合神经网络；根据设计及需求的不同结合其它理论而创造的神经网络：比如我国学者邓聚龙[17]在1982年提出的灰色(GM)模型等。

3.3 神经网络在网络药理学方面研究应用

目前神经网络在网络药理学多个方面如在生物信号网络拟合方面、靶标预测以及药物多受体开发研究等方面得到广泛应用，对于网络药理学的发展有很大推动作用。Debarati Mukherjee[18]等利用神经网络建立了特异性酪氨酸信号的计算方法得到结果的预测精度超过90%，对预测细胞内蛋白质的分类机制起到很大帮助，同时为网络药理学中生物信号网络的建立奠定了一定基础。李建龙等[19]在研究了影响siRNA作用效果的各种因素基础上，建立了基于BP神经网络的siRNA活性预测模型，进一步加深认识了siRNA的作用机制。Martin Reczko等[20]介绍了一种新的miRNA靶标预测计算方法，通过人工神经网络训练最新高通量筛选的实验数据测试miRNA过表达后蛋白表达情况。其预测结果优于其他广泛使用计算方法，结果显示出的数量的独特的和可靠是通过其他的方法不能达到的预测目标。温秋玲等[21]利用贝叶斯规整化神经网络模型研究了45种吲哚烷胺对5-HT1B/1D受体激动活性的定量构效关系,结果表明吲哚烷胺对5-HT1B受体和5-HT1D受体亲和力的实验值和预测值无线接近，模型预测结果良好，为网络药理学中药物与靶标的网络建立研究打下良好基础。

4 中药复方网络药理学研究思路的建立和应用

中药复方药效评价方法是判断中药药效重要的依据，也是中药复方药效机制深入探索研究的必要前提。网络药理学所论述的理论与方法对于中药复方的研究是一个重要的启示。中药复方具有多成分、多靶点的作用特点，其开发研究以及药效评价方法更应与科技前沿趋势接轨，符合时代的发展和要求，这也是中药复方走向世界推动现代化的迫切需要。

中药复方以辨证论治、多效微能调节整体观为指导原则，根据“君、臣、佐、使”配伍原则，通过多成分、多靶点、多途径的方式发挥药效。[22]网络药理学则提出了药物与机体整体性和动态性相互作用的特点，这与中药复方多成分多靶点整体作用特点不谋而合。[23]随着网络药理学发展的日臻成熟，不少中医药工作者借鉴网络药理学的研究思路，提出了中药复方网络药理学的研究概念，进一步揭示中药复方多成分多、途径、多靶点的综合整体效应。[24,25]在中医证候生物学、药效物质基础、方剂配伍理论、中药复方新药开发以及中药药理学和毒理学研究等方面取得了良好的阶段性成果。[26]

4.1 中药复方网络药理学研究思路的建立

郭立玮等[27]人通过创建对中药复方创造复方药效物质组合库,并通过数据挖掘和知识发现,探索了针对中药药效物质高通量药物筛选技术,为中药复方网络药理学设计提供依据。王战国等[28]人提出了基于代谢组学与方证理论的药效学-药动学方法的中药复方配伍规律研究，分析了方剂本身及其动态变化过程，为网络药理学多成分作用网络与生物网路的连接奠定基础。贺福元等[29]探讨了中药复方网络药理学及其动力学关键技术问题的研究方法,提出了建立中药网络药理研究的“五面五法一库”一系列关键问题：五面主要包括(1)怎样建立生物信息分子与疾病相关的分析网络；(2)如何确定分子网络的靶点与疾病的相关性；(3)怎样建立靶点与疾病，靶点与药物的定量关系式，区别靶点的君臣佐使作用层次；[30](4)如何用已标定疾病网络靶点筛选未知药物，并对其与已知靶点作用关系进行预测；(5)如何解决多成分多靶点网络作用的时-量-效的动态平衡问题。五法是进行网络药理学研究所采用的方法，主要包括测法(各成分靶点等多分子的同步测定技术)、算法(建立系列表征与预测数学模型及算法)、优法(根据网络药理学关系表达式，建立最优算法，获得最佳组合药物及疗效靶点组合)、绘法(对多成分多靶点的作用关系进行图文性描绘)、述法(网络药理学作用的口述表征问题)。一库:则是运用计算机进行运算与表达对大量信息进行处理，建立信息处理系统库。许海玉等[31]也提出了基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路指出中药应根据自身特点，病症靶标与中药多成分体内变化过程是中药网络药理学研究的关键点。

4.2 神经网络在中药网络药理研究方面的应用

杨学智等[32]研究了半夏泻心汤及其类方中性味药组对小鼠小肠运动的影响，利用BP神经网络对实验数据建立药味、药量与药效指标的非线性映射模型；结果反映药味、药量与肠运动关系模型网络预测性能良好，并得出各药味在全方背景下的量效关系，确定了半夏可能为半夏泻心汤之君药成分。为中药复方中“君、臣、佐、使”不同药效作用层次网络研究数学模型的建立提供了可靠依据。

查青林等[33]建立了基于神经网络的类风湿关节炎证病信息对中药与医药疗效的预测模型。结果表明，根据证候疾病信息与中西医疗法疗效的临床数据所建立的神经网络模型,能够显示证病信息对疗效的预测作用。侯恩广等[34]建立了基于神经网络的中药黄芩药效评价方法,通过建立神经网络的模型对指纹图谱主要峰面积值与药效学数据进行分析，找出药效与指纹图谱的相关性，建立谱效结合的药材质量评价体系，为中药综合质量评价提供支撑。罗来成等[35]应用径向基神经网络建立了下丘脑神经内分泌免疫因子与下丘脑-垂体-卵巢轴调控关系模型,使其无线逼近生物体内复杂精密调控规律，从而可以定量分析生物系统非线性相关问题,探讨中药配伍作用的复杂生物学机制，为探讨中药药效复杂网络生物学机制的有效性及可行性方面提供了依据。

5 神经网络在网络药理学应用中的前景展望

通过利用人工神经网络在生物网络信号、靶基因等多方面研究、中药复方配伍药效方面的研究以及本课题对中药复方多成分网络时序药效研究表明，人工神经网络为网络药理学及中药复方网络药理学所面对的一些关键科学问题的解决提供了一个很好的研究基础。相信随着人工神经网络理论和技术的不断发展,人工神经网络必定以其独特的优越性在化药的构效预测、结构分析、中药复方现代化等研究中得到更广泛的应用。

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StudyonNetworkPharmacologyBasedonNeuralNetwork*

WANGChang-qin**,LIUHui,CHENLan-ying***

JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006

The paper discusses the neural network that is used in the network pharmacology research and Traditional Chinese Medicine compound research. On the brief analysis, It might provide a broader research method for the research of Traditional Chinese Medicine compound network pharmacology.

Neural Network; Traditional Chinese Medicine Compound; Network Pharmacology

国家自然科学基金资助课题(项目编号：81060373)。

**作者简介：王昌芹，女，硕士，研究方向：中药药理研究，E-mail:wangchangqin870704@126.com。

***通讯作者：陈兰英，女，博士，教授，研究方向：中药药效评价及作用机制研究，E-mail:cly2513@163.com。

R289

A

2013-08-20)