乳腺癌患者长期口服三苯氧胺对激素水平影响

王健 赵冬梅 范宇

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 随着现代检测技术的发展、女性社会地位及自我意识的提高, 乳腺癌的诊出率逐年上升, 并严重威胁着女性的生命安全。乳腺癌的内分泌治疗始于1896年, Beatson首次报道了对绝经前晚期乳腺癌患者采用卵巢去势术治疗, 肿瘤控制效果非常满意［1］。20世纪60年代后期, 随着雌激素受体(ER)被分离出来, 乳腺癌的内分泌治疗进入了一个全新的时代。

乳腺癌的内分泌治疗包括手术和药物二种。基于手术本身的复杂性及风险性, 目前临床内分泌治疗以药物为主。三苯氧胺(又称他莫昔芬, TAM)作为ER、PR阳性表达乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗一线用药, 其不良反应也越来越多的为人们所关注, 特别是近年来有关长期口服TAM会增加子宫内膜癌的发生率引起了临床医师的关注。本文将结合现有研究报道及作者临床经验, 阐述乳腺癌患者长期口服TAM对激素水平的影响。

1 TAM治疗乳腺癌的主要作用机制及不良反应

正常乳腺上皮细胞含有雌、孕激素受体等多种激素受体。乳腺癌内分泌治疗的主要机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境, 使乳腺癌细胞增殖停止于GO/G1期,从而达到治疗肿瘤的作用。

TAM为三苯乙烯的衍生物, 同时具有抗雌激素和弱雌激素双重作用。当体内雌激素水平升高时它表现为抗雌激素作用, 反之, 则表现为微弱的雌激素样作用。其作用机制为在靶细胞内争夺ER, 阻断雌激素进入细胞内, 进而阻断核内ER生成基因的转录, 延缓细胞分裂, 防止ER再合成而起到抗雌激素作用。其不良反应包括胃肠道、生殖系统、皮肤、肝功能改变等常见不良反应；精神错乱、肺栓塞、血栓形成、无力、嗜睡等罕见不良反应。近年来人们更加关注长期口服TAM对生殖器官的影响, 尤其是对子宫内膜病变的影响。

2 三苯氧胺对激素水平的影响

2.1 长期口服三苯氧胺对激素水平的影响 有学者从抑活基因方面分析认为：TAM与雌激素受体结合后, 一方面减少了雌激素受体数量；另一方面使雌激素受体结合区发生折叠改变后, ER、PR 基因抑活, 游离雌激素和孕激素相对增多［2］。有学者认为绝经前患者使用TAM后可使血清FSH增加；绝经后使用TAM可使FSH下降。作者选取围绝经期乳腺癌患者200例, 分别服用和不服用TAM各100例, 且服药时间>6个月, 同时选取60例围绝经期妇女作为对照, 分别测定血清FSH、LH、E2水平。结果显示：服用TAM组血清FSH、LH水平明显低于对照组和未服用TAM组, 而E2含量略高于对照组和未服用TAM组, 差异有统计学意义(P<0.01)。结论：服用TAM会明显影响乳腺癌围绝经期患者性激素水平［ 3］。

综合以上研究报道, TAM对激素水平的影响与患者的月经状况明显相关。使用TAM患者, 绝经前FSH增加；围绝经期FSH、LH水平下降, E2水平略有升高；绝经后FSH下降。

2.2 激素水平与生殖器官疾病的关系 子宫、卵巢是女性特有的生殖器管, 也是雌激素作用的主要靶目标。多数学者认为各种原因的雌激素过剩是子宫内膜癌发病的主要原因。大量临床实验证实子宫内膜癌为激素依赖性肿瘤, 其发生与子宫内膜长期持续接受雌激素的刺激而缺乏孕酮的拮抗有关, 但部分内膜癌却与雌激素影响无关。临床研究显示：200 例绝经后子宫内膜癌患者中, 雌激素水平明显高于绝经后正常水平者占63.04%,而雌激素在正常范围者占36.96%［4］。证实了子宫内膜癌有雌激素依赖型和非雌激素依赖型之别。雌激素有内源性和外源性之分, 外源性雌激素者主要指雌激素替代治疗, 其子宫内膜癌发生的危险性可增加4～8倍。

2.3 长期口服三苯氧胺对生殖器官的影响 子宫内膜是雌激素依赖性最强的靶目标之一。ER、PR阳性表达, 乳腺癌患者术后, TAM作为内分泌治疗一线用药, 具有抗雌激素和弱雌激素的双重作用, 至少用药2～5年。ATM在子宫内膜表现为弱雌激素样作用, 同时其部分代谢产物及同分异构体均具有不同程度的雌激素样作用。这可能是TAM诱发子宫内膜癌的根本原因所在。

早在1997年Cohen等采用免疫组化技术研究发现绝经后乳腺癌患者在TAM治疗后, 发生病变的子宫内膜表达ER和PR, 提示ER是TAM 起作用的必要条件［5］。Cheng等研究了67例接受TAM治疗和48例未接受TAM治疗的乳腺癌患者, 通过阴道超声测量平均子宫内膜厚度和子宫体积, 探究长期口服三苯氧胺患者子宫内膜变化与是否绝经的关系。结果显示绝经后接受和未接受TAM治疗者, 其子宫内膜发生的病理改变差异有统计学意义(P=0.0096)。说明绝经后乳腺癌患者接受TAM治疗易发生子宫内膜疾病［6］。

3 合理用药与激素相关性疾病的关系

指南推荐乳腺癌患者术后口服TAM 240 mg/d, 至少2～5年。有研究显示发生子宫内膜癌的风险与TAM服用时间相关, 若服用时间在5年以上, 子宫内膜癌的发生率会明显增加［7］。Cohen等研究164例绝经后乳腺癌患者服用TAM, 服用时间>48个月者, 有30.8%出现子宫内膜病变, 说明子宫内膜病变发生率与TAM服药时间有关［5］。相关研究报道显示,ER、PR阳性表达的绝经后乳腺癌术后患者长期口服TAM,发生子宫内膜癌的风险增加。

综合以上研究报道, 可以得出如下结论ER、PR阳性表达的绝经后乳腺癌患者, TAM使用时间越长, 发生子宫内膜癌的风险越大。

4 内分泌治疗的随访及监测

乳腺癌的发病率在逐年上升, TAM作为ER、PR阳性表达乳腺癌术后辅助内分泌治疗一线用药, 有效率为60%,临床疗效肯定, 毒副作用轻, 但是其与子宫内膜病变的相关性也值得临床医生高度重视。对绝经后、雌激素受体阳性、用药时间超过6个月、用药剂量>30 mg/d等长期使用TAM乳腺癌患者必须定期进行严密监测, 特别是绝经后的患者。

TAM是ER、PR阳性表达乳腺癌术后内分泌治疗的首选药物。绝经前乳腺癌患者使用TAM是否会增加子宫内膜癌的发生有待临床试验证实。绝经后乳腺癌患者, 使用TAM发生子宫内膜癌的危险性与用药时间及累计剂量相关。使用时间越长发生子宫内膜癌的几率越大, 用药时间超过5年的比不足5年的更容易发生子宫内膜癌。因此, 对于绝经后ER、PR阳性表达的乳腺癌患者, 应控制TAM使用时间及累计剂量, 及时更换其他药物, 如第三代芳香化酶抑制剂。同时必须嘱咐患者定期进行妇科体检及妇科B超, B超监测子宫内膜厚度超过8 mm, 应及时行病理活检, 以便及早了解子宫内膜变化情况, 通过宫腔镜检查早发现, 准确诊断子宫内膜癌, 及时更换用药方案, 并进行相关处置。在治疗乳腺癌的同时, 避免因为用药引发第二肿瘤。

［1］赵晓红,赵永庆.乳腺癌内分泌治疗进展.中医外科, 2010, 29(36):180-182.

［2］陈业希,洪壁楷,黄楚锦, 等.三苯氧胺治疗乳腺增生病不同疗程血清性激素水平的变化.汕头大学医学院学报, 2006, 19(3):175-176.

［3］杨新明,吴绍洋,陈莉丽,等.三苯氧胺对乳腺癌围绝经期患者性激素水平的影响.药物与临床, 2011,8(30):74-75.

［4］陈梅,金毓翠.子宫内膜癌患者血雌激素水平与预后的关系探讨.广州医学院学报, 2000,28(4):24-27.

［5］Cohen I, Beyth Y, Altaras MM, et al.Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies.Gynecol Oncol,1997,67(1):8.

［6］Chen WF, Lin HH, T orng PL, et al.Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and non treated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients .Gynecol Oncol, 1997, 66(2):233.

［7］尹玲,薛晴,孙立华,等.乳腺癌患者服用三苯氧胺后子宫内膜病变150例临床病理分析.中国妇产科临床杂志, 2010,11(2): 112-115.