应用络病理论探讨强直性脊柱炎的中医发病机制及治疗

朱秀惠 蒋富斌 武占成 张韶英

河北以岭医院风湿免疫科，河北 石家庄 050091

强直性脊柱炎（ankylosing spondyiitis，AS）是一种血清阴性的、原因未明、以中轴关节和肌腱韧带附着点的慢性炎症为主的全身性疾病，主要累及骶髂关节、髋关节、椎间关节、肋椎关节，以骶髂关节病变最为多见，另有约1/3患者可见周围关节症状[1]，除中轴关节外，还可累及外周关节及关节外器官，出现皮肤黏膜受累，眼部出现急性前葡萄膜炎、急性虹膜炎等[2]，心血管受累出现主动脉瓣下纤维化、房室传导阻滞等，肺部受累出现肺尖纤维化、囊变甚至空洞等[3]，肾脏受累占13.3%～35.0%[4]，包括 IgA肾病、肾脏淀粉样变等系统病变[5]。

目前具体病因及发病机制尚未完全清楚，普遍认为与以下因素有关：①遗传因素：AS具有明显家族聚集现象，与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）存在强关联，90%以上的AS患者HLA-B27阳性，提示AS的发病具有很强的遗传性危险因素，而且疾病的严重程度很大程度也由遗传决定[6]。②环境因素：HLA-B27阳性的单合子双胞胎中发病不同，而且10%AS患者不带有HLA-B27，表明环境因子也很重要，其中以感染较多，Ebringer发现患者大便中肺炎克雷伯杆菌阳性率明显高于对照组，且与病情活动有关，提示肠道非特异性炎症可能促进细菌抗原或代谢产物进入循环，激发免疫性或非免疫性炎症机制，诱发关节炎症[7]。③免疫学方面：由免疫基础到AS，期间还需要蛋白质表达、免疫系统及细胞因子网络的调控，这也是近年来病因学及发病机制探讨的主要方面，一种假说是：在多种因素如感染、基因变异和细胞因子的影响下，改变传统的MHC-1分子处理表面存在HLA-B27分布形式，可被特殊的CD4 NK细胞识别，引起CD4 T细胞增殖炎症信号传导，细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）释放，引起炎细胞聚集而诱发炎症[8]；故AS的发病普遍认为是在遗传因素、环境因素（如感染），以及机体的获得性和天然性免疫应答等多种因素共同作用下，导致机体细胞免疫和体液免疫的异常反应，通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。AS的病理基础是伴有慢性炎症的肌腱附着点炎，细胞因子在引起肌腱附着点炎部位的纤维化以及骨化的炎症过程起重要作用。

治疗上目前西医尚缺乏确切有效的方法，治疗目的主要在于缓解症状，控制病情活动和发展，防止关节畸形，并尽可能避免药物的副作用。西药存在一定的药品不良反应（ADR），治疗药物有非甾体消炎药如双氯芬酸钠、美洛昔康、塞来昔布等，胃肠反应较大，出现恶心、呕吐、腹泻，严重的甚至溃疡出血穿孔等。慢作用药如柳氮磺吡啶片、甲氨蝶呤、沙利度胺片、来氟米特片等，某种程度上能够阻止病情进展，从而达到改善预后的目的，但起效缓慢，有些患者因出现骨髓抑制、肝功能异常等而停用；有报道称：美洛昔康的ADR为23.8%，塞来昔布为6.3%[9]，甲氨蝶呤为5.0%，柳氮磺吡啶片为12.0%[10]，来氟米特为18.18%[11]。尽管现在有了较强的武器——生物制剂，如可溶性肿瘤坏死因子融合蛋白 （etanercept）、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体（inflixmab）、阿达木单抗（adalimumab）等起效较迅速，根据强直性脊柱炎国际评估工作组（ASAS）制定的ASAS-20疗效评价标准进行评价，三期临床试验证明，所有这三种制剂治疗的ASAS-20的反应率为55%～60%，但还是不能阻止AS进行性关节融合[12]，而且有报道停药4个月病情几乎全部复发[13]，缺点是应用生物制剂会明显增加感染机会，且多数患者因价格昂贵而不能坚持。

AS属于中医“痹证”范畴，更与古籍中“龟背风”、“竹节风”、“骨痹”、“肾痹”、“腰痹” 等病的描述相似。中医对AS的认识最早见于《内经》，《素问·痹论》云：“以冬遇此者为骨痹……骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。……肾痹者，善胀，尻以代踵，脊以代头。”其表现与AS晚期患者脊柱形成驼背畸形的症状十分相似。焦树德[14]提出本病应该属于“大偻”之类。晚期患者可见脊柱僵硬、腰脊弯曲、不能伸直的病证，称之为肾督亏虚、寒湿深侵所致的尪痹。他认为此病内因为肾督阳虚，外因为寒邪入侵。内外合邪，阳气不化，开阖不得，寒邪内盛，影响筋骨的荣养淖泽，而致脊柱佝偻，形成大偻之病，发病与足少阴肾经、督脉关系密切，与任脉也有关。刘宏潇等[15]认为AS发病与肝脾肾三藏象相关，其中尤其与肾脏关系密切，认为肾虚是发病的病机关键。综上所述，罕见从络病理论系统论治本病者。

1 强直性脊柱炎属中医之络病

首先明确一下什么是络病？络病是以络脉为依托，广泛存在于多种内伤疑难杂病和外感重症中的病理状态[16]。络脉从经脉支横别出、逐层细分，广泛分布于人体上下内外，将由经脉线性运行的气血面性弥散濡灌到脏腑组织、四肢百骸，发挥温煦濡养作用。络脉是沟通联络脏腑百骸的网状结构，形成外（体表阳络）-中（肌肉经脉）-内（脏腑阴络）的络脉空间分布规律，按一定的时速和常度敷布渗灌气血，维持人体内环境的稳态。络分气络和血络，气络运行经气，血络运行血液，气络与神经-内分泌-免疫网络（neuro-endocrine-immunity net work，NEI）具有高度相关性和内在一致性。神经、内分泌、免疫三个系统进行信息沟通的生物学语言是各种神经递质、神经肽、细胞因子、激素等，络脉的结构定位不仅包括血液微循环系统，还可能包括神经网络、细胞因子、调控系统等，其病理变化涉及了血管活性物质调控异常、细胞外基质代谢异常、细胞因子及信号传导通路调控异常等[17]，其细胞表面都有接受这些分子语言的受体，同时也能分泌这些信息分子，从而使三大功能系统形成人体稳态机制的多维立体网络结构。络脉有气血流缓、面性弥散、双向流动、末端连通、功能调节的气血运行特点[16]，“经气环流系统”与人体神经、内分泌、免疫系统均有密切的联系，这与AS发病的免疫因素相似。

2 从病程之久暂，再次判断有无络病的存在

清代叶天士[18]对络病学说做出的突出贡献即为其脍炙人口的千古名言“久病入络”、“久痛入络”，其“经主气、络主血”、“初为气结在经，久则血伤入络”之说，其在《临证指南医案》说，“百日久恙，血络必伤”，“经几年宿病，病必在络”，揭示了内伤疑难杂病随着病程的延长由气到血、由功能性病变到器质性病变的慢性病理演变过程。一般而言，久治不愈之病多有络病存在，故叶天士把病程长也作为络病的重要诊断依据，疾病初期，病情尚轻，脏腑气机失常而表现为功能性病变；若失治误治，病积延年，气钝血滞，痼结难解，病邪由气及血，延及脏腑隶下之阴络。久病多瘀、久病多痰、久病多虚，故久病入络之病证表现与痰、瘀、虚有关，痰瘀阻络结聚成形，临床常见各种癥积，《灵枢·百病始生》对外邪循经入络留而成积的病理过程作了描述：邪气“留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间，留著于脉，稽留而不去，息而成积，或著孙脉，或著络脉……”，常见于病变的晚期阶段的纤维化、硬化改变。

3 从巡行部位上，指出强直性脊柱炎为督络受损

骶髂关节（尾骶部），又称尾骨、尻骨。有足少阴肾经、足太阳膀胱经、督脉通过。督脉：“为阳脉之总督，起于腹中，出于会阴，贯脊上行。”督脉的别络从络穴长强分出后散布于头，左右别走足太阳经，本病累及病位主要与督脉关系密切。膀胱经为太阳经，易受外邪，故外邪侵袭，督脉与其别络受损而发病。

4 强直性脊柱炎的发病机制

络脉是气血运行的通道，也是病邪传变的通道，六淫外袭易于先伤阳络，由阳络至经甚则热毒滞于阴络形成一系列病机演变过程。络中承载着由经脉而来的气血，并随着络脉的逐级细分使在经脉中线性运行的气血流速逐渐减缓直至面性弥散渗灌，并在络脉的末端形成津血互换和营养代谢的场所，故久病入络常有痰瘀互阻的病机存在，痰瘀既是致病邪气侵袭人体，脏腑经络功能失常所致的病理产物，也是继发性致病因素，痰瘀阻滞络道，气血不能通行成为痹证的发病基础。张介宾注云：“营卫之气，由络以通，故以通营卫”。因此当病邪侵袭络脉伤及络气，使络气郁滞导致营卫不通津血互换障碍，津凝为痰、血滞为瘀，痰瘀作为病理产物阻滞络脉，形成痰瘀阻络的病理状态。

AS的基本病理改变是以肉芽肿为特征的滑膜炎，伴以纤维化，滑膜增厚，巨噬、淋巴和浆细胞浸润，最终发生关节纤维性和骨性强直，椎骨骨质疏松，最终引起局部骨化；病久出现，胃肠道、心血管、肺部、肾脏纤维化等严重病变。这与AS患者先天不足（遗传因素），督脉虚寒，外邪侵袭阳络，脉络痹阻，络气郁滞（虚滞）出现关节痹痛（环境因素），络中气血瘀滞，营卫失和，津不化血而凝为痰，痰瘀互结，导致关节肿大变形，关节纤维性和骨性强直，骨质疏松，病久由阳络循经入阴络导致多脏器损伤（免疫因素），肺肾之络瘀阻日久，络息成积之关节强直、融合，肺纤维化，肾脏淀粉样变非常吻合。

5 络病的治疗原则

由于络病的发病因素、病理类型及临床表现各异，虽“络以通为用”的治则普遍适用于络病治疗，但通络之治法却各有不同，正如高士宗《医学真传》所云：“通络之法各有不同，调气以和血，调血以和气，通也；下逆者使之上行，中结者使之旁达，亦通也；虚者助之使通，无非通之之法也。”祛除络病之因以利络脉通畅，采取入络药物疏通络脉，针对络脉病变引起的继发性病理改变采取有效治疗方药，皆可调整络病病理状态，有利于络脉运行气血功能恢复，达到“通”之目的。

通络治疗用药是指从东汉张仲景到清代叶天士等医家总结归纳出的具有直接通络治疗效果的药物，包括辛味通络、虫类通络、藤类通络及络虚通补类药物，指出了以药品五味分类而言辛味药对疏通络脉具有重要作用，叶天士对虫类药的通络作用极为推崇，其所说：“考仲景于劳伤血痹诸法，其通络方法，每取虫蚁迅速飞走诸灵，俾飞者升，走者降，血无凝着，气可宣通，与攻积除坚，徒入脏腑者有间”，指出了虫类药物对络病治疗的独特价值[18]，同时叶天士倡用“络虚通补”治法，提出“大凡络虚，通补最宜”之说，所用血肉有情之品通灵含秀，能培植人身之生气，亦是叶天士通络治疗的常用药物。以藤类入络则是根据取类比象的思维方法确定的，因藤类缠绕蔓延，纵横交错，形如络脉，故用于络病治疗。

6 配合外治法，提高治疗效果

根据“经脉所过，主治所及”的特点，从督脉着手实乃治疗本病的关键。灸法具有温经散寒、通经活络的作用，长蛇灸是在督脉的脊柱段上施以艾灸的一种传统的中医外治法，常用于虚劳、顽痹的治疗，一方面，长蛇灸起到了改善脊柱局部微循环的作用，加速了脊柱背部的新陈代谢，调动了人体的免疫功能。另一方面，也通过刺激背俞穴改善了人体五脏六腑的生理功能。其理论基础循《素问·骨空论》是以“督脉生病治督脉，治在骨上”和《素问·调经论》“病骨，焠针、药熨”[19]，集督脉、艾灸、中药及治疗作用于一体的中医外治法，胡秋生[20]在治疗89例观察指标中发现改变最明显的是20 m步行时间，说明该疗法对运动功能的改善尤为明显。连续研究证明的结论是：督灸能升高内啡肤的含量，有效降低血沉、C-反应蛋白等炎性指标[21]，治疗后血清中IL-1、IL-12、TNF-α等致炎的细胞因子显著降低[22]，降低骨破坏指标，控制病情，并在此基础上具有双向免疫调节作用[23]，进一步改善脊柱畸形，提高患者的生存质量，具有简便、价廉、安全、有效的治疗特点。

总而言之，应用中医络病理论探讨AS的中医病机及治疗，在吸取历代中医关于AS辨证论治的基础上，指出AS属中医络病范畴，“督络”在本病发病及病机演变过程中的重要作用，指出“督络瘀阻”是本病的基本病机，瘀阻日久，“络息成积”是本病的病理基础；治疗以“通络”为主，为强督化瘀通络止痛药应用于AS的防治奠定了理论基础。AS病因病机复杂病程冗长，病势缠绵难愈，中医药治疗的优势在于整体调节，治疗方法多种多样，既能改善症状，又能取得稳定的远期效果，并可以减少西药的毒副作用。本研究旨在络病理论下开发有效成分清楚，药理机制明确、携带方便的中成药，以造福广大患者。

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