超声波生物学效应及产科超声检查的安全性

吴国旺，栗建辉，边怡超

1.深州市医院 功能科，河北 深州053800；2.河北大学附属医院 功能科，河北 保定071000；

0 前言

超声波用于诊断疾病及产前诊断已有40多年，对人体生物效应及安全性始终是该领域关注的焦点，经过多年的研究人们认识到诊断级超声波辐照剂量存在着时间-强度关系，即大剂量、高强度的超声对机体组织可瞬间产生损害作用，小剂量、低强度超声波长时间的辐照也会对人体组织产生不良后果。近年来由于三维、四维超声不断用于产前超声诊断，总的超声辐照时间延长，给胎儿的安全带来了潜在的危害。

1 超声波生物学效应

超声波引起的生物学效应主要有热效应（Thermal Effect）和空化效应（Cavitation）。各国学者就诊断用超声波的安全性做了大量研究，如动物实验、流行病学调查，甚至人体胚胎试验，涉及到心、脑、肾、肺、卵巢、睾丸、眼睛、神经等方面。由于人们从不同角度，使用不同研究对象，观察不同研究指标，从而得出了不同的研究结果。正在发育的神经组织、感觉器官及生殖腺对超声波更为敏感。现就对超声波生物学效应所做的研究作一综述。

1.1 热效应

超声波在人体组织传播过程中随着传播距离的增加，其能量会逐渐减小。能量减小的原因之一是超声的反射与折射，其二为组织对超声波的吸收过程中产生热量，使局部组织温度升高。这与组织特性（如密度、吸收系数、热传导性及血流灌注情况）、超声声强、单位体积内超声作用时间及超声脉冲重复频率等有关。吸热性与蛋白质含量也有关，如胶原组织吸热性较强。热效应在骨骼（传导性好）、肌腱和脂肪（缺乏血供）等组织中较明显，靠近骨骼的组织容易受影响，因此吸热性最强的是骨骼，其次为皮肤、肌腱、脊髓、大脑、肝脏和肾脏。

1.2 空化效应

空化效应是指气泡在声场内的各种动力学行为。超声波在生物体内传播，使生物体内液体中的微小气核出现共振，严重者会出现突然崩溃现象。可分为稳态空化和瞬态空化两种。前者微小气核只发生共振，在共振过程中发生的辐射力作用和微气流足以对辐射中心的细胞及大生物分子产生生物效应。后者微小气核在较强的声强作用下发生剧烈膨胀与收缩，最终崩溃，在崩溃的瞬间产生高温、自由基、发光、冲击波及高速微射流等激烈物理变化，因此对空化中心及其附近的细胞等会产生严重的损伤乃至破坏[1]。一般认为，在低声强、长时间辐照范围内，引起损伤的机制是热效应为主，而在高声强、短时间辐照范围内，损伤以瞬态空化为主[2]。

1.3 其他机械效应

超声波还可以产生其他的机械效应，如果声强足够大，可产生比较大的剪切力，生物组织的机械运动可能超过其弹性限度，造成组织断裂和粉碎。超声波的辐照压力会产生微小的流动，在组织中可能影响通过生物膜的物质传输。辐照压力也可能使体液流动，使体液中的悬浮微粒产生位移[3]。医用超声常用的能量参数为声功率（Acoustic Power），指单位时间内从超声探头发出的声功，单位为瓦（W）或毫瓦（m W）。声强指单位面积上的声功率（W/cm2或mW/cm2）。由于声场中的声强在空间和时间上分布不均，故有“空间峰值”和“时间峰值”声强及“时间峰值”和“时间平均”声强等概念，常用的有空间峰值时间平均声强（ISPTA）、空间峰值脉冲平均声强（ISPPA）、空间峰值时间峰值声强（ISPTP）、空间平均值时间峰值（ISATP）、空间平均值时间均值（ISATA）及最大声强（Im）。一般来说ISPTP>Im>ISPPA，ISPTP=2Im。

2 动物实验

目前动物实验是超声波研究最多，也是最深入的，如Murai等[4]使用诊断级超声波对受孕9 d的大鼠进行辐照，以期判定大鼠的仔鼠情感和认知能力。与假辐照组和非辐照组比较，超声辐照组在旷野放逐试验时有明显的鸣叫反应，对电击试验逃跑得更为迅捷。通过辨别学习和反向辨别学习评价，辐照组的仔鼠与另外两组在比较认知能力上没有差异。Ellisman等[5]应用诊断级超声（ISPTA＝0.135 mW/cm2）辐照新出生3～5 d的大鼠，然后用电镜检查脊神经根，与对照组比较，超声辐照组的郎飞结有损伤，损伤包括空泡形成和脱髓鞘，24 h后仍未恢复。张振荣等[6]研究了不同时间超声辐照早孕大鼠的仔鼠行为功能致畸作用。40只受孕Wister大鼠随机分为4组，均于受孕5 d时分别接受超声20 min、10 min、5 min、0 min的辐照，每只鼠超声辐照一次。观察仔鼠行为致畸指标。结果表明死胎数、体重、体格发育、早期反射、感觉功能、运动和协调功能、条件反射次数、非条件反射延迟时间、活动度等呈现不同程度的时效关系，并有不同程度的显著性差异。提示20 min超声组对仔鼠的行为致畸有明显影响，10 min超声组虽也有影响，但较轻，而5 min超声组则无明显影响。Bosward等[7]用3.2 mHz、ISPTA=2.9 W/cm2的脉冲超声在体外辐照置于38℃水槽内的新鲜和被固定液固定的豚鼠的胎鼠大脑2 min，发现靠近骨骼处的脑组织温升最高，平均升温5.2℃，去除颅骨后在大脑中间部位的温升为2.6℃，温升多在40 s内产生。Hande等[8]用诊断用超声（频率=3.5 mHz，ISPTP=1 W/cm2）辐照怀孕小鼠，在交配的第11.5 d和14.5 d各辐照一次，每次10 min。产后3个月和6个月时仔鼠接受明暗区域活动和探索能力试验及学习、记忆能力试验。结果发现所有经超声辐照的仔鼠均出现焦虑活动及学习迟钝的现象，14.5 d组较11.5 d组更明显。但所有组均没有记忆受损的情况。产后6个月时所有超声辐照鼠没有明显的总体活动能力下降现象。Vorhees等[9]用连续多普勒超声（频率=3 MHz，ISPTA分别为0 W/cm2、2 W/cm2、20 W/cm2及30 W/cm2）对怀孕SD大鼠（孕4～20 d）进行辐照，每天10 min，对仔鼠进行了生存、生长、身体发育、行为发育及成熟后的活动力、学习、记忆和惊吓试验，结果显示，母鼠特性及仔鼠的生存、生长、身体发育、行为发育及成熟后的被动躲让及惊吓试验未见影响。在高强度组（ISPTA= 30 W/cm2）可见，对仔鼠在边角活动力、多T水迷宫出错率和寻找目标所花时间方面产生了影响。Devi等[10]应用诊断级超声（3.5 MHz，输出功率65 mW，ISPTP=1 W/cm2）辐照怀孕14.5 d的瑞士小鼠，分别辐照10 min、20 min和30 min，对照组使用假辐照。记录生理标志（耳廓展开、睁眼、长毛）、产后死亡率、成熟后行为变化（旷野试验、明暗区域试验、洞板试验和条件躲避试验）。生理反应和产后生存率未受影响。3组受超声照射组均出现行为改变，如活动力和探索力明显下降。Dugan等[11]利用晚孕的羊胎儿做实验，以测定羊胎儿脑的温升情况。超声仪器主频率为3.5 MHz，脉冲重复频率6～10 kHz，功率输出为0.6 W（超声束宽1.7 cm的探头）和2 W（超声束宽1.2 cm的探头），在死羊胎中测得的最大温升分别为3 ℃和12.5 ℃，活体羊胎儿脑部因有血液循环的作用，温升分别降低了43%和30%。Fisher等[12]用脉冲多普勒超声（频率为 3 MHz，ISPTA 分 别 为 0 W/cm2、2 W/cm2、20 W/cm2、30 W/cm2）对怀孕的SD大鼠（孕4～20 d）进行照射，每天10 min，结果显示，母鼠体重和生殖状况无影响，仔鼠未见与超声辐照有关的行为发育异常。此外对成熟的仔鼠进行的行为测试显示未见与超声辐照有关的行为异常的证据，即没有活动力、水迷宫及声音惊吓反应异常。Horder等[13]

用ISPTA为2.3 W/cm2的脉冲超声辐照晚孕（孕62～66 d）豚鼠胎鼠的大脑，辐照2 min后，靠近枕骨处温度升高了4.3 ℃，中脑处升高了1.1 ℃。这比胎死腹中的胎鼠大脑的温升减低了12%，其原因是晚孕时胎鼠大脑的血液循环已很好地建立，可起到降温作用。Dalecki等[14]用诊断频率的脉冲超声波辐照孕18 d的大鼠3 min，结果胎鼠脑出血的比例明显增高。频率在1.2 MHz时，胎鼠脑出血的阈值正声压约为4 MPa，负声压约为2.5 MPa。孟素云等[15]用诊断超声对胎鼠大脑Fos蛋白表达进行了研究。方法为用诊断超声（探头频率5.0 MHz，超声输出功率1.1 mW，空间平均与时间平均声强4.7 mW/cm2）辐照孕鼠腹部子宫体表投影区，为照射30 min组、20 min组、10 min组和对照组。取胎鼠脑应用免疫组化法观察大脑中c2fos基因表达的激活产物Fos蛋白标记的神经元，采用方差分析比较各组间差异。结果显示30 min组胎鼠脑海马区可见有群集性分布，着色深的Fos蛋白强标记神经细胞，20 min、10 min两组有散在分布，着色淡的Fos蛋白弱标记神经细胞，对照组未观察到Fos标记神经细胞，30 min组与其他各组均有显著性差异（P<0.001），而20 min、10 min组和对照组间差异无显著性（P>0.05）。程颜苓等[16]进行了诊断级彩超照射后胎鼠脑组织Fos蛋白表达的研究，探讨诊断剂量彩超对胎鼠中枢神经系统是否有刺激。方法为用诊断剂量彩超（探头频率3.5 MHz，声能量（Pwr）=0 dB，机械指数（MI）=1.7，骨骼热指数（TIB）=0.9）辐照孕18 d大鼠子宫体表投影区，分为照射10 min、20 min、30 min和对照组共4组。应用免疫组化方法检测胎鼠脑中Fos蛋白的表达，采用方差分析比较各组间差异，结果显示照射10 min组于胎鼠脑海马及皮层出现散在分布的淡染Fos弱阳性细胞，阳性细胞百分率为（2.61±1.8）%，而照射20 min及30 min组于海马、皮层及基底节均有密集分布的深染Fos强阳性细胞，阳性细胞百分率分别为（64.39±14.05）%和（71.45±11.73）%，该两组分别与10 min组有显著性差异（P<0.01），对照组未观察到着色的Fos阳性细胞。结论为诊断剂量的彩超辐照孕鼠20 min以上可诱导胎鼠脑组织Fos蛋白高表达。程颜苓等[17]为探讨诊断剂量超声对胎鼠中枢神经元凋亡的影响进行了大鼠动物实验，其方法为用诊断剂量彩超（探头频率3.5 MHz，彩色增益50 dB，Pwr=0 dB，MI=1.7，TIB=0.9）辐照孕18 d大鼠子宫体表投影区，分为辐照10 min、20 min、30 min和对照组共4组。应用TUNEL技术及透射电镜观察凋亡细胞，采用χ2检验比较各组间差异。结果显示：① 对照组及辐照10 min组凋亡细胞极少见，而辐照20 min及30 min组凋亡细胞增加，该两组分别与10 min组及对照组比较差异有显著性意义（P<0.01）；② 透射电镜观察30 min组胎鼠皮层神经细胞核高电子密度，染色质边集，呈典型凋亡改变，研究结论认为诊断剂量的彩超辐照孕鼠20 min以上可诱导胎鼠脑皮层神经细胞凋亡。Suresh等[18]评价了小鼠产前超声辐照后产后发育和成年后行为的情况。用诊断级超声（3.5 MHz，声功率= 65 mW，ISPTP=1 W/cm2）对怀孕的瑞士小鼠在孕14 d时分别辐照10 min、20 min和30 min，每组15例，假辐照组用作对照组。产后生理反射和死亡率记录到6 w。生后在4个月和1年时测定活动力、学习能力及记忆力。结果表明即便是只辐照10 min的小鼠在活动力和学习能力方面均有下降，下降程度与辐照时间有关。Ang等[19]用诊断级超声（频率5 MHz，ISPTA=1.5 mW/cm2）辐照孕小鼠，分超声辐照组、对照组（假辐照组）和非处理组，照射时间分别为 5 min、15 min、30 min、60 min、120 min、420 min。在出生后第10 d处死仔鼠，取其大脑做标本，观察仔鼠大脑皮质细胞是否正常发育且移行至正常位置。实验结果显示：辐照5 min和10 min的标本中有少量皮质细胞散在分布于发生层或白质区，但没有统计学意义。照射达到30 min或以上的仔鼠大脑皮质细胞有一部分未能移行至大脑皮层相应部位，而停留在不适当的皮质区或停留在白质区。这种异常分布的皮质细胞的量与超声辐照时间成正相关。Suresh等[20]应用诊断级超声波（3.5 MHz，声强65 mW/cm2）辐照怀孕的瑞士小鼠，分别在孕14 d和16 d时辐照30 min，所有照射组和对照组均饲养至足月分娩。记录两组仔鼠的发育标志（如耳廓伸展、睁眼和毛发生长）和产后死亡率至6 w龄。4月龄时检测学习和记忆能力。每一组选仔鼠样本处死，取海马做生物胺、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺（5-HT）及5-HT代谢产物、5-1羟基吲哚酸（5-HIAA）分析，以便确定产前超声是否引起大脑海马区的生化改变。取背侧海马做冠状面，然后染色，计算神经元数。结果显示产后发育标志和产后死亡率不受超声照射影响，然而学习能力（孔板试验）和记忆能力（穿梭合试验）明显受损。与对照组比较在孕14 d时的超声照射组生物胺和神经元密度明显下降，而孕16 d时的超声辐照组对超声所至的大脑损害有相对的抵抗能力。栗建辉等[21]应用四维超声对孕18 d胎鼠进行辐照，分对照组、假辐照30 min组、辐照5 min组、10 min组、20 min组及30 min组。结果显示：光镜下对照组、假辐照组、辐照5 min组及辐照10 min组光镜观察未见明显异常，辐照20 min组及30 min组，神经细胞排列紊乱，部分神经细胞坏死。电镜下对照组、假辐照组、辐照5 min组未见明显异常；辐照10 min组可见部分线粒体膨大，嵴断裂，内质网呈空泡化，偶见凋亡细胞；辐照20 min、30 min组线粒体与粗面内质网异常改变增多，细胞核异染色质凝集、边集，观察到典型的凋亡小体，凋亡细胞明显增多。

3 人体研究

国内学者在人体研究这方面做得工作较多。冯泽平等[22]用诊断级超声（探头频率3.5 MHz，输出功率0.41 mW/cm2）对28例中期妊娠（20～28 w）拟引产的妇女，经腹部定点辐照人体宫内胎儿脑垂体，结果表明：5 min组和10 min组均无损伤，30 min组有脑垂体超微结构改变。朱颖嫄等[23]为研究诊断用B超定点扫描是否对人中孕胎儿大脑皮质神经细胞超微结构造成影响，将8名健康因避孕失败而自愿要求引产的单胎中孕妊娠（18～25 w）的妇女随机分成两组，每组各4例，行水囊引产术。对照组在引产前不作B超扫描；实验组在引产前30 min用B超（频率3.5 MHz、输出强度70%、ISPTA=124.1 mW/cm2）经孕妇腹部定点扫描胎儿大脑颞叶皮质10 min，引产术后胎儿娩出即取大脑颞叶皮质作透射电镜标本的常规制备与观察。结果显示与对照组相比，B超定点扫描10 min，胎儿大脑皮质神经细胞的主要变化为：① 细胞核染色质分布不均，成团块状浓缩或边聚；② 核周质(胞质)内糖原与游离核糖体稀疏；③ 部分线粒体肿胀，呈空泡化；④ 次级溶酶体多见。结论：B超定点扫描10 min，胎儿大脑皮质细胞开始有变性改变，由于受损神经细胞不易再生，因此，B超用于产前胎儿颅脑检查尤其早、中孕检查时不应超过10 min。

4 流行病学研究

Stark等[24]对1968～1972年接受过产前超声检查的425名儿童和未接受产前超声检查的381名儿童进行了比较，在出生时记录了Apgar评分、孕周、头围、体重、身长、先天性畸形、产后感染等，在7～12岁时记录了听力、视力、色觉、认知能力、行为和详尽的神经系统检查，超声检查组与对照组没有明显的差异。Salvesen等[25]调查了2161名其母亲在怀孕期做过两次超声检查的8～9岁儿童，结果发现超声检查组儿童较非超声检查组儿童左撇子的几率明显增多，在注意力、运动控制力及感知方面没有明显差异。Cambell等[26]对产前超声辐照与出生后语言能力延迟之间进行了病例对照研究，研究对象为72名出生24～100个月的儿童，结果表明，语言延迟的儿童超声辐照率明显高于语言不延迟的儿童，作者建议没有明显的临床指证时不要做超声检查。蒋茵露等[27]对其母亲在孕期接受过超声检查的1698名小儿按宋氏的评分标准进行智能测定，结果为：正常占96%，异常占1.29%，可疑占2.71%。对3组小儿出生前接受B超检查次数进行统计学分析，小儿智能发育正常与否与围产期接受B超检查无关，3组对比智能发育异常组接受B超检查次数少于正常组，作者认为诊断级B超检查不影响小儿智能发育。Kieler等[28]对20世纪70年代出生的6858名做过产前超声的男性与172537名未做过产前超声的男性做了比较，结果发现做过产前超声的男性比未做过的男性左撇子的发生率明显增高，尤其是1975年以后出生的男性这种差别更为明显，这是由于1975年以后临床医生大力推荐使用产前超声。此研究表明做过产前超声的左撇子男性有大脑的轻微损害。男性较女性更多出现左撇子的原因是在胎儿时期男性的大脑发育较女性的所需时间更长，更易受超声辐照的影响。

由于大多数研究表明即便是诊断级超声波，如果辐照时间过长也可给胎儿及其神经系统产生一定的损害，因此世界各国及国际有关组织制定了严格的诊断计量标准和规范。美国医用超声学会（AIUM）于1978年公布了一个标准[29]，1987年又进行了修订[30]，它规定对于低兆赫频率的超声波，非聚焦超声强度＜100 mW/cm2，辐照时间＜500 s，聚焦超声强度＜1 W/cm2，辐照时间＜50 s。1984年日本医学超声学会超声诊断设备标准委员会规定[31]，频率为几个兆赫的超声，辐照时间10 s～1.5 h，产生生物效应的最小强度连续波为ISPTA=1 W/cm2，脉冲波SPTA=240 mW/cm2。国际电工委员会标准（IEC61157-1992）[32]和由其转化成我国国家标准（GB16846-1997）[33]对超声诊断设备的声输出做出了明确的规定，即峰值负压＜1 MPa，输出声束声强＜20 mW/cm2， ISPTA＜100mW/cm2。对于非聚焦超声，当辐照时间＞1 s并＜500 s时，或聚焦超声辐照时间＜50 s时，只要声强与辐照的时间乘积＜50 J/cm2，则不会对人体产生明显的生物效应。2008年AIUM发表了关于胎儿超声检查机械效应潜在危害的意见一致性报告[34]，文中指出当今在人体中所做的生物学研究不能做出怀孕期超声辐照与胎儿生物学不良作用之间有因果关系，但这些流行病研究是使用ISPTA≤94 mW/cm2的仪器进行的，而现在美国FDA允许的用于产科检查的最高ISPTA值为720 mW/cm2。低强度脉冲超声在人体和动物身上出现的生物学效应提示我们，还需进一步研究以确定有否对胎儿发育产生不良反应的潜在危害。

AIUM提出了ALARA（As Low As Reasonable Achivievable）原则[35]，即在保证获得必要的超声诊断信息的前提下，用尽可能小的声强、在尽可能短的时间内完成检查。为了帮助使用者随时了解仪器输出的超声可能产生的生物效应，FDA、AIUM等组织制定了超声输出指数显示标准[36-37]，即机械指数和热指数（TI），它们分别表示当时输出的超声对生物组织产生机械作用和温升的可能性。MI指超声在驰张期的负压峰值（Mpa）与探头中心频率（MHz）的平方根的比值。通常认为MI值在1.0以下无致伤性，但对胎儿应调至0.3以下，对眼球调至0.1以下。TI指超声实际辐照到某声学界面产生的温升与使界面温升1℃的比值。TI在1.0以下无致伤性，对胎儿应调至0.4以下，对眼球应调至0.2以下。1992年世界超声医学与生物学学会（WFUMB）就诊断用超声的安全性发表声明[38]，其中的一些论点如下：① 进行B型超声检查时，使其声能输出应尽可能小，以防引起温升，造成损害；② 一些试验表明Doppler超声可引起明显的温升作用，尤其是在骨骼和软组织构成的界面处，此种温升可通过在扫查时尽可能减少探头在某一点处的停留时间而减弱。如果能控制声能输出，则选择最低的能量输出；③ 诊断超声的辐照如最高温升≤体温（37℃）1.5℃时可继续使用，如使胚胎或胎儿温度升高＞4 ℃，且持续时间＞5 min，则认为有损害。2007年AIUM在其《产科超声检查指南》[39]中指出：AIUM坚决不赞成用于满足社会心理学方面需求或非医学目的的超声应用，无论是使用二维还是三维超声来观赏胎儿、获取胎儿照片或确定胎儿性别而没有医学应用指征者都是不适宜的和违背医学实践的。

5 结 语

在过去的十年里，超声的应用更加广泛，超声的诊断能力也越来越强，超声输出强度的提高是其中原因之一。当今三维超声和四维超声也应用得越来越多[40]，且目前还罕有学者就此二种超声扫描方式对生物体造成的损害做出研究。尽管它们与二维超声的发射原理相同，但扫描方式略有变化，这就需要广大超声工作者对此进行详细的研究。尤其是现今国内某些医院开展了产前胎儿颜面留影的四维扫描项目，其对胎儿神经系统造成损害的潜在危险性是存在的，开展这方面的研究势在必行。

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