小细胞肺癌相关预后因素的分析

姚 薇 沈丽达

（昆明医科大学第三附属医院肿瘤内一科，云南 昆明 650118）

小细胞肺癌相关预后因素的分析

姚 薇 沈丽达

（昆明医科大学第三附属医院肿瘤内一科，云南 昆明 650118）

小细胞肺癌占所有原发性支气管肺癌的 12% ～ 15%，是高度侵袭性的恶性肿瘤，具有分化差、增殖快、倍增时间短、恶性程度高、血行转移早且广泛等生物学特点。多年来的临床研究未能找到彻底治愈小细胞肺癌的有效方法，多数患者在一线治疗以后仍复发或转移。国内外多项临床研究提示：局限期小细胞肺癌患者的相关预后因素包括一般状况、性别、年龄、种族及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平等。广泛期小细胞肺癌的预后相关因素包括：乳酸脱氢酶水平、治疗方法及转移灶数目等。

小细胞肺癌；预后

肺癌是最常见的恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管黏膜上皮，在多数发达国家中肺癌发病率占男性恶性肿瘤的第一位，占女性的第二位。小细胞肺癌占所有原发性支气管肺癌的12%～15%，超过90%的小细胞肺癌患者是现在或过去的重度吸烟者，其发生的风险上升时间和吸烟强度增加有关[1]。相关调查显示，男性小细胞肺癌患者的预后较女性患者差，其可能是由于长期抽烟、肺功能差、雄性激素可能促进肿瘤的进展等引起[2]。

1 小细胞肺癌的特点

小细胞肺癌最常见的症状是咳嗽、气喘、呼吸困难、咯血等，或由于病灶生长扩散压迫腔静脉或食管，并引起神经性疼痛、疲劳、厌食和副肿瘤综合征等。它是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，具有分化差、增殖快、倍增时间短、恶性程度高、血行转移早且广泛等生物学特点。临床上60%～70%的患者在确诊时已有广泛转移。据报道中位生存时间未经治疗的为2～4个月，1年、3年、5年、8年生存率分别是48.4%、12.5%、10.7%、9.6%[3]。尽管SCLC 的一线治疗效果很明显，但复发率高，远期生存时间不长，其发生转移的常见部位是大脑、肝脏、肾上腺、骨骼和骨髓。

2 小细胞肺癌的研究现状

在治疗方面，经标准的肿瘤分期检查确定为I期（T1-T2、N0）的SCLC患者可以接受手术治疗，但据统计能接受手术的早期SCLC患者比例＜5%。局限期SCLC应用化疗联合放疗为标准治疗，尽管如此，仅有20%局限期SCLC患者可能被治愈，平均中位生存期仅20个月[4]。对局限期SCLC患者进行的回顾性研究发现，接受与未接受预防性脑照射（PCI）治疗的患者相比，2年、5年及10年生存率均有改善[5]。对于广泛期SCLC患者联合化疗是主要治疗手段，其化疗缓解率为40%～70%，中位生存期为7～11个月，2年生存率＜5%。尽管诱导化疗有较高缓解率，但多数完全缓解的患者90d内会出现病情进展[6]。

在分子生物细胞遗传学方面，小细胞肺癌在DNA进行复制时有几个显著异常，包括指定c基因特征表达、identifi阳离子的自分泌增长循环、原癌基因的激活、肿瘤抑制基因的失活。基于小细胞肺癌发生中不同靶点进行干预的靶向治疗，为其治疗提供了一种全新的思路。化疗药物联合靶向药物的治疗成为目前SCLC治疗另一个研究热点。Cediranib联合EP方案、舒尼替尼联合EP方案及拓扑替康联合贝伐单抗，均为Ⅰ、Ⅱ期临床试验[7]。分子靶向治疗为SCLC的治疗提供了新的策略。血管生成抑制剂、酪氨酸和Src家族激酶抑制剂、重组分子、bcl-2抑制剂、sonic hedgehog信号传导通路抑制剂的研究结果显示了靶向药物在SCLC治疗中的可能性。

3 小细胞肺癌的相关预后因素

Albain等[6]根据SWOG（美国西南肿瘤协作组）的患者数据库进行Cox多元分析，结果显示：对于局限期小细胞肺癌患者，预后好的因素包括一般状况好、女性、70岁以下、白种人及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平正常。而广泛期小细胞肺癌的良好预后指标则有：乳酸脱氢酶正常、足量联合方案化疗史及单发转移灶。

3.1 一般特征与预后

ECOG评分在许多临床研究中显示其对SCLC患者的生存时间有统计学差异，为SCLC独立的预后因素[8]。ECOG评分≥2的患者可能因为有明显的肿瘤相关症状；也可能因为合并症随年龄增加而表现为机能状态的下降。对于这部分患者，虽然化疗可减轻其肿瘤负荷，但也可因化疗疗效不佳或化疗副作用而对患者产生间接危害，其预后通常较评分低的患者[9]。

Wolf等[10]发现男性SCLC患者的预后较女性差这一结论限定在60岁以下的女性，多数研究认为，性别与SCLC患者的预后关系不大。许多研究表明年龄不是患者预后的影响因素。年龄较轻的患者较年龄大的患者预后好一些，可能是因为年轻患者身体状况较好。研究[11]示无论单因素还是多因素分析，均提示年龄、性别对患者预后的影响不大。

Lagacos[12]比较了635例各组织类型非手术肺癌患者体重下降不同程度的中位生存期，结果显示，治疗前半年内体重下降不足5%与超过5%的患者，预后有明显差异，前者预后优于后者。

3.2 实验指标与预后

小细胞肺癌是并发抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）最常见的恶性肿瘤，文献[13]报道低钠血症在SCLC中的发生率为44%～68%，且有研究认为SIADH是小细胞肺癌预后不良的征象，无论是局限期还是广泛期SCLC患者，肿瘤对化疗药物发生有效反应后，低钠血症也随之得以纠正，低钠血症的持续存在和反复出现，提示化疗无效和疾病的进展，能对SCLC的早期诊断、疗效和预后的判断提供帮助。

LDH作为客观预后因素的指标，在广泛期SCLC中被认为是一个重要的预后相关因子，与化疗疗效、生存期密切相关，也与肿瘤负荷有关，在广泛期的患者升高明显。对于起病时LDH已明显升高的患者应积极治疗并注意观察治疗后LDH的水平变化，若有明显下降可能提示肿瘤负荷减轻，若无下降甚至较前升高则提示治疗效果不佳。

NSE是烯醇化酶的亚单位，用于小细胞肺癌诊断的敏感性和特异性为54.1%～62.5%、59%～80%[14]，NSE水平在治疗前与肿瘤大小相关，在治疗中开始往往由于肿瘤细胞溶解而至NSE升高，以后则会降至正常，治疗后NSE水平明显升高提示肿瘤的发展与复发，其值越高，疾病恶性程度越高。

3.3 治疗手段与预后

SCLC的主要治疗为联合化疗，目前局限期小细胞肺癌最常用EP方案。使用EP方案化疗可使中位生存期提高到6-11个月[15-17]。单纯化疗有效率不高，配合放疗或手术，其有效率、1年、3年生存率及中位生存时间均明显提高。根据NCCN指南，对于局限期患者，建议一般情况好者行同期放化疗，对于一般情况差者，采用化疗加放疗的综合治疗。Murray[18]的一组随机分组研究，早放疗与晚放疗，两组局控率相同，远期疗效观察早放疗优于晚放疗组，3、5年生存率分别为26%、22%与19%、13%。放疗的最佳时间应在化疗开始后六周内给予[19-20]。采用三维适形放疗或调强放疗加同期化疗治疗局限期小细胞肺癌能为绝大多数患者耐受，有较好的近期疗效。建议达到CR或接近CR的患者行脑预防照射（PCI）。

广泛期小细胞肺癌患者在病程中会有呼吸道阻塞、转移淋巴结、纵隔的压迫和远处转移器官受累。放疗可以有效控制上腔静脉综合征、脊髓压迫症、脑转移、骨转移[21]。对于广泛期小细胞肺癌患者，在化疗的基础上进一步行放射治疗可提高近期疗效，并能改善生存质量，延长患者生存期。

吴清泉等[22]研究提示手术结合化疗治疗SCLC能带来获益，手术患者总的5年生存率达33.2%，Ⅰ期患者5年生存率达63.8%。再次证明手术治疗能使局限期SCLC患者，特别是早期患者获益，其中行肺叶切除+系统淋巴结清扫术的患者能获得最好的预后。

4 小 结

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种，发病部位以大支气管（中心型）居多。大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期仅占1/3。临床特点为肿瘤细胞倍增时间短、进展快、常伴内分泌异常或类癌综合征。国内外研究均提示：单因素分析显示分期、ECOG评分、有无手术、化疗、放疗以及乳酸脱氢酶（LDH）水平是影响预后的相关因素。多因素分析显示有无手术、ECOG评分、有无放疗、LDH水平是影响预后的相关因素。所以，SCLC应争取早诊断、早治疗，局限期患者强调早期放疗、手术与化疗结合的综合治疗，广泛期患者行姑息性放疗及包含二线方案的多周期化疗。

5 展 望

西方国家已通过控烟降低了SCLC的发生率。面对SCLC的治疗现状，应针对中国人群SCLC进行基础研究和临床试验，进一步探索SCLC治疗的新策略，以控制这种恶性疾病的发生和发展，改善其不良预后。基于小细胞肺癌早期治疗效果好，但易发生复发转移、耐药等特点，利用基因芯片及组织芯片技术，比较敏感与耐药SCLC组织（细胞）的基因（蛋白）差异表达谱[23]，可为探索SCLC耐药发生机制及潜在治疗靶点提供新的研究方法。虽然目前小细胞肺癌在靶向治疗方面至今尚无明显突破，但随着基因、分子靶向水平不断的深入研究及相关临床试验的开展，必会给SCLC患者带来新希望。

[1]Van Meerbeeck JP,Fennell DA,De Ruysscher DK.Small-cell lung cancer[J].Lancet,2011,378(9785):49-55.

[2]李勇,张湘茹,孙燕.小细胞肺癌患者预后的多因素分析[J].中国肺癌杂志,2006,9(6):525-529.

[3]彭 红.肺 癌 住 院 病 例的流行 病 学 特 征 及 预后随访研 究[D].上海:复旦大学,2010.

[4]Patel S,Macdonald OK,Suntharalingam M.Evaluation of the use of prophy lactic cranial irradiation in small cell lung cancer[J]. Cancer,2009,115(4):842-850.

[5]Le Pechoux C,DunantA,Senan S,et al.Standard-dose versus higher-dose prophy lactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI99-01,EORTC22003-08004,RTOG 0212,and IFCT 99-01 ) : a randomised clinical t rial[J] .Lancet Oncol,2009,10(5):467-474.

[6]Albain KS,Crowly JJ,LeBlanc M,et a1.Determinants of improved outcome in small-cell lung cancer:An analysis of the 2 580一patient Southwest Oncology Group database[J].J Clin Oncol,199 0,8(9):1563-1574.

[7]王 欢 ,胡 毅 .小 细 胞 肺 癌 治 疗 进 展 [J].军 医 进 修 学 院 学报,2012,33(4):422-424.

[8]Chute JP,Venzon DJ,Hank ins L,et a.l Outcome of patients with small cell lung cancer during 20 years of clinical research at the US National Cancer Institute[J].Mayo Clin Proc,1997,72(10):901-912.

[9]钟润波,韩宝惠,白皓,等.98例广泛期小细胞肺癌预后多因素分析[J].临床肿瘤学杂志,2010,16(9):802-806.

[10]Patel S,Macdonald OK,Suntharalingam M.Evalu at ion of the u se of prophy lactic cran ialir radiation in small cell lung cancer[ J].Cancer,2009,115(4):842-850.

[11]李玮,乔冶,刘爱东.广泛期小细胞肺癌临床预后因素分析[J].临床荟萃,2009,24(21):1861-1864.

[12]Lagacos SW.Prognostic factors for patients with inoperable lung cancer[M]//Straus MJ .Lung cancer,clinical diagnosis and treatment.2nd.New York:Gruns &Stratton Inc,1983:256-258.

[13]Radu lescu D,Pripon S,Bun ea D,et a l.Endocrin eparaneoplastic syndromes in small cell lung carcinoma.Two case reports [J] .J Burn,2007,12(3):411-414.

[14]万文徽.肿瘤标志物的研究进展及临床应用[C].全国肿瘤标志物的研究进展及临床应用研讨班教材,2002,25:262-264.

[15]Neubauer M,Schwarts J,Caracandas J,et al.Results of a phase II study of weekly paclitaxel pluscarboplatinin pa2tientswith extensive SCLC with Eastern Cooperative Oncolo2gy Group performance status of 2,or age ＞ 70 years [J].J Clin Oncol,2004, 22(10):1872-1877.

[16]Ramalingam S,Belani CP,Day R,et al.Phase II study of topotecan and paclitaxel for patients with previously un2 treated extensive stage small - cell lung cancer [J].Ann Oncol,2004,15(2):247-251.

[17]Erez EA,Geoffroy FJ,Hillman S,et al.Phase II Study of oral etoposide and intravenous paclitaxel in extensive -stage SCLC[J].Lung Cancer,2004,44(3):347-353.

[18]Murray N,Coy P,Pater JL,et a1.Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1993,11(2):336-344.

[19]Murray N,Coldman A.The relationship between thoracic irradiation timing and long-term survival in combined modality therapy of limited small cell lung cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,1995,14():1099A.

[20]Socinski MA,Bogart JA.Limited-stage Small-Cell Lung Cancer: The Current Status of Combined-Modality Therapy[J].J Clin Onco,2007,25(26):4137-4145.

[21]Hayakawa K.Radiation therapy in the treatment of lung cancer[J]. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,2003,63(9):533-538.

[22]吴清泉,赵铭,陈其友,等.手术治疗局限期小细胞肺癌患者的多因素预后分析[J].南京医科大学学报,2011,31(7):1032-1035.

[23]张有为,王锐,宋 海 珠,等.非 小 细 胞 肺 癌 相关 抑癌基因甲基 化谱的研究[J].医学研究生学报,2010,23(7):713-720.

R734.2

：A

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