结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究进展

万 军

（广西玉林市第一人民医院血液科，广西 玉林 537000）

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究进展

万 军

（广西玉林市第一人民医院血液科，广西 玉林 537000）

结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤（ENKTCL）是一种较为少见的非霍奇金淋巴瘤，其发病与 EB 病毒感染关系密切，主要累及鼻腔、中轴面部、副鼻窦等，其病理组织学特征为瘤细胞呈血管中心浸润、血管破坏以及凝固性坏死。瘤细胞免疫表型最大的特点为 CD56+，绝大多数病例表达细胞毒性颗粒相关蛋白。早期 NK/T 细胞淋巴瘤对放疗较为敏感，治疗上应首选放疗，含蒽环类药物的方案疗效不理想，非蒽环类的方案尤其是含 L-asp 的方案显示出较好的效果，造血干细胞移植可作为Ⅲ～Ⅳ期患者缓解后的首选治疗方法。本文就 KNKTCL的病因及发病机制、临床表现、病理、免疫及遗传学特征、诊断、治疗及预后的研究进展进行了综述。

NK/T 细胞；淋巴瘤；放疗；化疗

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma of nasal type，ENKTCL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤类型，主要累及鼻腔、中轴面部、副鼻窦等，少数累及皮肤、消化道、唾液腺、脾、睾丸等，以往曾称为“中线恶性组织细胞增生症”、“致死性中线肉芽肿”、“多形性网状细胞增生症”等，2001年淋巴造血组织肿瘤新分类中正式采用“结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤”这一命名。

1 病因及发病机制

原发于鼻腔的ENKTCL与EB病毒感染关系密切，约80%～100%病例病灶内可检测到EB病毒DNA，EB病毒DNA拷贝数在ENKTCL患者体内明显增高，而经过治疗后拷贝数可下降[1]。EB病毒是一种人的DNAγ疱疹病毒，其编码的一种瘤蛋白即潜伏膜蛋白-1（LMP-1）在细胞恶性转化过程的调控中起关键作用[2]。原发于鼻腔以外部位的ENKTCL的EB病毒感染率较低，报道也不尽相同（10%～50%），因此EB病毒感染是否与该型ENKTCL的发病也具有密切的联系，尚需进一步的研究。

2 流行病学及临床表现

本病多见于亚洲地区，尤其在中国、日本、朝鲜，南美亦较为多见，欧洲及北美少见。多见于中年男性，男女之比（2～4）∶1。本病多发生于结外，最常见的部位是鼻和腭部，其余常见的结外部位为皮肤、肠道、肺部，性腺及肝脾亦偶见累及。累及的部位不同临床亦有不同的表现。肿瘤累及鼻和腭部时，主要表现为面部中线结构的毁损性破坏，表现为鼻塞、鼻出血、鼻面部肿胀、耳鸣、听力下降、咽痛、黏膜溃疡等，局部合并感染时常有恶臭气味。病情进展可侵及鼻中隔、对侧鼻腔、眼眶、口腔、口咽部等。肿瘤最初常局限于鼻面部结构，很少累及骨髓，约80%患者处于临床Ⅰ/Ⅱ期，而较少有区域淋巴结或远处转移。肿瘤累及鼻面部结构以外的部位，患者就诊时多数（约80%）已达临床晚期，可有发热、体质量减轻等B症状，淋巴结、骨髓和血液也可受累。由于ENKTCL的发病机制与EBV感染密切相关，故容易发生噬血细胞综合征。表现为高热、体质量减轻、肝脾肿大、血细胞减少及肝损害等。

3 病理形态学、免疫表型及细胞遗传学等特征

3.1 病理形态学

ENKTCL在不同的部位均表现出相同的病理特征。肿瘤细胞形态多样，可以是小、中、大或间变的细胞。瘤细胞呈血管中心浸润和血管破坏以及凝固性坏死是突出的病理组织学特征。肿瘤坏死常引起炎性反应，在镜下常可见大量的反应性炎性细胞，如小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞等，而肿瘤细胞较少。上述特点使得ENKTCL在病理形态上与淋巴组织反应性增生鉴别十分困难，若临床特征符合本病，应反复活检以获取明确诊断。

3.2 免疫表型

瘤细胞免疫表型特点为CD45+、CD2+、CD56+、CD45RO+、CD43+、胞质CD3（CD3ε）+、胞膜CD3-、B细胞抗原（-），绝大多数病例表达细胞毒性颗粒相关蛋白包括T细胞内抗原（TIA-1）、颗粒酶B（GB）、穿孔素[3]。其中最重要的特征是CD56的阳性表达。 CD56是一种神经细胞粘附因子（N-CAM），可促使肿瘤细胞更牢固地粘附在血管壁上，侵蚀破坏血管，在肿瘤的浸润和转移中起重要作用。但CD56并非ENKTCL的独有免疫标记，其他外周T细胞淋巴瘤尤其是γδT细胞受体中均可表达。

3.3 细胞遗传学

瘤细胞TCR基因重排多为阴性（NK细胞），少部分为阳性（NK样T细胞）。P53基因作为一种抑癌基因，它的缺失或突变被认为与人类50%～60%的肿瘤有关，是ENKTCL发生的生物学机制之一。有研究表明，约90%的ENKTCL可检测到6q缺失[1,4]，其中又以6q21-q25区域间的缺失最常见，其次为13q缺失，约30%病例可观察到11q和17p上的杂合性丢失。

4 诊 断

诊断的主要依据是临床表现、病理组织学及免疫表型。病理组织学特征是瘤细胞呈血管中心浸润和血管破坏以及凝固性坏死，且常可见大量的炎性细胞。瘤细胞的免疫特征为CD45+、CD2+、CD56+、CD45RO+、胞质CD3（CD3ε）+、胞膜CD3-、B细胞抗原（-），绝大多数病例表达TIA-1、GB、穿孔素。另外，TCR重排阴性、EB病毒检测阳性也可作为重要的辅助诊断依据。由于病变部位坏死严重，炎症成分多，故病理诊断困难，有时需反复多次活检取材以明确或排除诊断。

5 治 疗

ENKTCL具有较强的侵袭性，对化疗不敏感。67%～80%的患者初诊时处于临床Ⅰ、Ⅱ期（Ann Arbor分期），肿瘤多局限于鼻腔及邻近结构组织。ENKTCL对放疗较敏感，肿瘤处于临床Ⅰ、Ⅱ期时首选的治疗手段为放疗，经单纯放疗或放化疗结合治疗的患者其5年生存率（OS）仅30%～40%；临床Ⅲ、Ⅳ期的患者由于放疗已不足以控制病情，而化疗效果不理想，故其5年生存率更低，仅为7%～31%[5-7]。

5.1 放疗

对于临床Ⅰ、Ⅱ期的患者应尽早给予放疗。 Sakata K等[8]发现放疗部位包括病变部位、鼻旁窦、硬腭、鼻咽部的患者其疗效优于仅接受肉眼可见病变部位放疗的患者，并认为放疗剂量应≥50Gy。临床Ⅰ、Ⅱ期的患者经单独放疗后完全缓解率较高，但仍有相当多的患者最终复发，因此多数研究者均探讨在放疗基础上联合化疗的方案。Chim等治疗67例结外ENKTCL患者，其中7例单独放疗，59例先给予化疗，化疗后均行巩固放疗，结果首先放疗的7例患者完全缓解率达100%（7/7），而首先化疗者CR率仅59%（35/59），7例放疗缓解的患者4例复发，化疗后放疗的患者14例复发[9]。Li YX 等[10]对105例结外ENKTCL患者进行了研究，其中83例为ⅠE期，22例为ⅡE期，31例接受单纯放疗，3例接受单纯化疗，34例接受放疗后化疗，37例接受化疗后放疗。65例首选放疗的患者经1疗程放疗后CR率为83%（54/65），40例首选化疗的患者经1疗程化疗后CR率为20%（8/40），差异有统计学意义（P＜0.01），提示初始治疗选择放疗比选择化疗有更高的CR率。

5.2 化疗

Ⅲ、Ⅳ期ENKTCL患者预后往往很差，其原因主要是肿瘤在全身多部位扩散，且肿瘤细胞对多种化疗药物耐药。含蒽环类的CHOP方案及类CHOP方案是治疗中高度侵袭性淋巴瘤的标准方案，但多数研究显示此类方案对ENKTCL疗效不佳，需探讨新的化疗方案。Aviles等[11]采用化疗-放疗-化疗的夹心疗法，即先给予CEMD方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松）化疗3个疗程后放疗，再重复CEMD方案3个疗程，结果获得5年总体生存率65%的较好疗效。近年来含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）的化疗方案成为研究的热点。门冬酰胺酶水解血清中的天门冬酰胺，使某些缺乏门冬酰胺酶合成酶的瘤细胞缺少必需的氨基酸，从而导致DNA、RNA及蛋白质合成迅速抑制，肿瘤细胞因而凋亡。国内Yong等[12]报道含L-ASP的方案治疗45例复发难治ENKTCL患者，CR率达56%，客观有效率（ORR）为82%，5年生存率67%，相关不良反应主要有骨髓抑制、肝功能损害、过敏反应等，且均可耐受。

5.3 造血干细胞移植

由于ENKTCL尤其是晚期患者经治疗缓解后易复发，长期生存率低，故许多学者尝试应用造血干细胞移植治疗。Kim等[13]采用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗16例ENKTCL，对照组246例仅进行传统放化疗。研究发现移植组与对照组预计2年总体生存率无明显差异（P=0.091）.。经分层比较后发现达到CR的患者移植后2年总体生存率较PR或不缓解（NR）的患者好（P=0.049），Ⅲ～Ⅳ期患者移植后的预计2年总体生存率较非移植者好（P=0.001）。此研究提示自体造血干细胞移植可作为Ⅲ～Ⅳ期患者缓解后的首选治疗方法。异基因造血干细胞移植由于具有移植物抗肿瘤效应，因而比自体造血干细胞移植复发率更低，有更高的长期生存率。Suzuki R等[14]报道，在日本进行了一项大规模的临床研究，应用Allo-HSCT治疗包含高危病例在内的一组患者，长期生存率达30%～40%。Yokoyama等[15]采用Allo-HSCT治疗5例进展期ENKTCL，经随访5年余，均无病存活，尤其是以含左旋门冬酰胺酶方案诱导治疗显示出较好结果。

6 预后因素

普遍认为，与ENKTCL密切相关的预后因素包括国际预后指数（international prognostic index，IPI）、局部肿瘤浸润、EB病毒、组织学Ki-67的表达等。IPI包括年龄、体能状态、疾病分期、乳酸脱氢酶、结外浸润数等，多数研究支持低IPI评分与预后好有相关性。局部肿瘤浸润定义为骨骼浸润或骨骼破坏、肿瘤浸润皮肤。存在局部肿瘤浸润的患者往往完全缓解率低、生存期短。Li YX等[16]对ENKTCL的预后因素进行多参数分析，结果显示EB病毒DNA水平＞6.1×107/ml的患者无疾病生存期明显缩短。大量研究表明，Ki-67表达提示处于增殖周期的细胞比例较高，肿瘤通常对化疗较为敏感，但由于增殖细胞比例高，倍增时间短，往往肿瘤负荷较大，预后较差。Kim SJ等[17]的研究显示，Ki-67的高表达（≥65%）可明显缩短临床生存期。

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