疼痛的中药药理研究概况

王 晔 王丹巧*

（中国中医科学院医学实验中心，北京 100700）

疼痛的中药药理研究概况

王 晔 王丹巧*

（中国中医科学院医学实验中心，北京 100700）

目的 整理与总结有关疼痛的中药药理研究概况与进展。方法 查阅中医古典医籍及近二十年来有关疼痛的中药药理研究文献，进行整理和总结。结果 通过对相关文献的查阅与总结，认识中药药理研究在疼痛领域所取得的进展及其中存在的问题。结论 对疼痛的认识与治疗水平随着中药药理研究的深入不断提高，但受科学发展水平和研究者认知水平的局限，仍存在一些问题亟待解决。

中药；药理；疼痛；研究概况

1 中医历代医家对于痛证的认识与治疗

疼痛属于中医理论中痛证的范畴。中医著作中对于痛证的论述始于《黄帝内经》，其中以《素问·举痛论》对痛证病因病机的阐发最为详尽。《黄帝内经》所论痛证多以五脏为划分标准，只有《素问·奇病论》以奇恒之府的脑的功能异常解释疼痛的机制。对于疼痛的治疗，《黄帝内经》中记载了头痛、腰痛、心痛的治疗方法，多根据经络腧穴理论，运用巨刺、缪刺等多种针灸疗法来调理阴阳[1-2]。

汉代医家对痛证的认识与治疗作出突出贡献的首推张仲景。他将疼痛分为外感与内伤两部分加以认识，《伤寒论》中论述外感疼痛，按六经辨证[3]；《金匮要略》中论述各种内伤疼痛[4]。书中记录大量方药治疗疼痛，实现了理法方药一体化。

金元医家李东垣在《医学发明·泄可去闭》中有言：“通则不痛，痛则不通”，乃实证疼痛病机之本，后世医家根据此理论将“通利”法作为治痛的主要疗法。朱丹溪提出气、血、痰、郁皆可致痛，提出随经加引经药之学说。

明代温补学派张介宾、汪石山、薛立斋等医家突破以往认为“诸痛为实”的观念，发展了对虚痛证的认识，并以温补治痛。张介宾在《质疑录》中指出：“凡属诸痛之虚者，不可以不补也”，并由此提出与“不通则痛”相对应的“不荣则痛”。

清代医家在对痛证认识与治疗方面的典范当属叶天士和王清任。叶氏在总结前人治疗痛证理论的基础上提出了治痛要分清先后，明确定位的辨证论治理论。之后的王清任擅长通过活血化瘀法治疗诸痛，以五逐瘀汤最为有效并流传于世[5]。

2 疼痛的现代中药药理研究进展

疼痛是一种令人不愉快的主观体验和感受，是机体受到伤害性刺激后产生的一种保护性反应。但是疼痛会导致机体的组织损伤，并伴有精神、情绪、心理上的伤害，严重者还会导致机体功能严重损害，甚至发生休克。所以，合理使用镇痛药是十分必要的。目前，临床上对于各种急慢性疼痛的治疗多以西药为主，但由于西药具有易成瘾、易耐药、不良反应多等缺点，使得开发有效但不良反应小、不易产生耐药及成瘾的中药成为大势所趋。很多单味中药和中药复方制剂具有直接或间接止痛的作用，随着提取技术及检测手段的不断进步，对中药及方剂止痛效果的观察及机制的探讨逐步深入。

2.1 对单味中药及有效成分提取物止痛效果的观察与研究

现已研究证实，甲硫氨酸和亮氨酸脑啡肽分布于脑、脊髓、肺、肾上腺髓质、神经节和外周神经组织。脑啡肽可作用于中枢神经系统的阿片受体或感觉神经末梢的脑啡肽受体，抑制感觉神经末梢释放致痛物质，产生镇痛作用。实验证明，脑啡肽可以提高痛阈，静脉注射具有明显的镇痛作用。脑啡肽还能影响中枢胶质细胞的激活、增殖和分泌等过程，而胶质细胞是中枢神经系统一氧化氮的来源之一，依其来源、生成量及氧化还原状态不同而具有神经营养或神经毒作用。体外培养胶质细胞生成的一氧化氮可引起神经元死亡，而脑啡肽可抑制一氧化氮的生成和跨膜释放，这提示脑啡肽可增强胶质细胞的神经营养作用[6]。而且胶质中的中间神经元可释放脑啡肽而抑制伤害性信息的传入从而发挥镇痛作用[7]。吗啡是中药罂粟的有效成分提取物，即是通过模拟内源性抗痛物质脑啡肽的作用，激动中枢神经阿片受体而产生强大的镇痛镇静作用。在治疗炎性疼痛方面，邓李荣等[8]发现，与氨酚羟考酮比较，华蟾素注射液能使醋酸所致的小鼠扭体次数减少，并且能提高热板所致的小鼠舔足的痛阈，而且腹腔注射纳洛酮能明显拮抗华蟾素的镇痛作用，这说明华蟾素具有镇痛作用，并且这种镇痛作用可能部分是通过阿片受体介导的。

炎性因子的释放可引起神经兴奋性异常，引起神经病理性疼痛，所以，抗炎镇痛类中药是治疗神经病理性疼痛中药的重要组成部分。青藤碱是从中药青风藤中提取的生物碱单体，抗炎镇痛及免疫抑制作用强[9]，大鼠腹腔注射50～100mg能显著抑制蛋白和角叉菜胶所致的足趾肿胀，降低渗出液中前列腺素E（PGE）含量，且具有成瘾性低的优点。我课题组[10]研究发现，青藤碱能减轻部分坐骨神经损伤（SSNI）模型大鼠疼痛敏感行为，其镇痛效应可能与抑制纹状体细胞外液的谷氨酸（Glu）水平有关。酮类镇痛活性成分雪莲总黄酮能显著延长小鼠热刺激的甩尾潜伏时间，对小鼠耳肿胀和大鼠足趾肿胀有明显抑制作用[11]，有镇痛、抗炎及免疫抑制的功效。李兰芳等[12]研究发现，苜蓿提取物对醋酸所诱发的小鼠扭体反应有明显的抑制作用，高、中剂量的苜蓿提取物可延长热水引起疼痛的潜伏期，这说明苜蓿提取物具有明显的镇痛作用。许蓬娟等[13]采用小鼠热板法、小鼠醋酸扭体法和小鼠热水缩尾法观察25%、50%和100%三种浓度的鸡血藤水煎液的镇痛作用，发现三种浓度的鸡血藤水煎液均可使热板所致小鼠舔足的痛阈值提高，可使醋酸所致小鼠扭体潜伏期延长，扭体次数减少，可使热水所致小鼠缩尾潜伏期延长，痛阈提高，这证实了鸡血藤水煎液具有明显的镇痛作用。鸡血藤含有白芷内酯和某些黄酮类，其中白芷内酯有中枢抑制、解痉作用及毒性[14]，黄酮类有镇痛作用，故分析鸡血藤的镇痛作用可能与此两种物质有关，其作用位置可能在中枢，但不排除其它物质参与作用。粘芙蓉等[15]发现穿山龙水煎液具有镇痛作用，在小鼠福尔马林实验中，穿山龙水煎液能抑制第Ⅱ时相反应，未见其对第Ⅰ时相反应的影响，故抑制外周炎症介质的产生可能是穿山龙镇痛效应的作用途径。

单味中药注射液治疗癌性疼痛方面也有其特色，朱超林等[16]观察发现，蜂毒注射液对轻、中度癌性疼痛的止痛效果与消炎痛相比差异无统计意义。很多临床试验研究也表明[17-18]，苦参注射液对中、重度癌性疼痛均有良好的治疗作用。

2.2 对中药复方制剂止痛效果的观察与研究

李金学等[19]研究发现，活血破血作用强的痹痛消方（全蝎5g，蜈蚣5g，三棱8g，莪术8g，当归12g，黄芪15g，桂枝12g，白芍15g，细辛3g，知母10g，甘草10g等）不仅可缓解临床疼痛，而且可以显著地升高血中亮脑啡肽（LEK），这表明痹痛消的镇痛作用至少是双重途径的，不仅可能通过改善微循环和血液流变状态而镇痛，还可能通过调节内啡肽（比如LEK）和某些疼痛介质，作用于疼痛调制系统而产生镇痛作用。彭媛等[20]研究发现，复方银杏胶囊能降低NMDA受体在大脑皮层神经细胞中的表达，减少脑组织中谷氨酸的含量，故推测其可能的作用机制为通过抑制谷氨酸的释放，降低谷氨酸的兴奋性，减少谷氨酸与NMDA受体的结合，阻断中枢兴奋性氨基酸-谷氨酸NMDA受体钙离子通道的通透性，抑制钙离子内流，抑制痛觉感受器，从而发挥镇痛作用。

朴惠善等[21]研究发现，芪术胃安颗粒（盛产于长白山地区的黄芪及关苍术等作为主要原料）能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，抑制小鼠腹腔毛细血管通透性，抑制醋酸所致的小鼠扭体反应，明显提高小鼠热板痛阈值，大剂量芪术胃安颗粒具有明显的止血作用，缩短小鼠凝血时间，这说明芪术胃安颗粒具有抗炎、镇痛及止血作用。毛理纳等[22]研究发现，乌头汤（主要由川乌、细辛、白芍等十余味中药组成）中的川乌、白芷、细辛等中药均具有抗炎止痛作用，其中川乌的有效成分乌头总碱可能通过抑制炎性介质5-羟色胺（5-HT）、组胺的释放发挥抑制急慢性炎症的作用，同时也有明显的解热镇痛作用[23]，细辛中的细辛油可能通过抑制NO释放，清除氧自由基发挥镇痛作用[24]，进一步研究表明它们的抗炎作用与抑制PGE释放有关，川乌、细辛和其它抗炎镇痛、活血化瘀药物中的有效化学成分可能为本方剂抗炎、镇痛的药理学物质基础。

李景梅等[25]应用制马钱子、全蝎、蜈蚣、蝮蛇、罂粟壳等根据患者不同证型辨证治疗癌性疼痛，结果表明此方对癌性疼痛具有较好的止痛作用，并无成瘾性、耐药性及毒副作用，且能扶正固本、改善患者体质。郑少翰等[26]用益气化瘀解毒方（黄芪、党参、穿山甲、当归、川芎、白花蛇舌草等）治疗癌性疼痛，其预防癌痛的效果优于西药止痛药，但镇痛效力不高，随着癌痛程度的加深疗效越来越不理想。

2.3 对中药外用制剂止痛效果的观察与研究

散结消肿贴是由大黄、重楼等的乙醇提取物，青黛、芒硝等细粉与亲水高分子材料混合，加入氮酮等透皮促进剂制成的中药外用制剂。刘苏宝等[27]研究发现，散结消肿贴对于巴豆油合剂所致小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用，对于腹腔注射冰醋酸（HAC）所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高有拮抗作用，可减少HAC所致小鼠扭体次数，说明有效成分能从基质中释放出来，透皮到达患部组织，抑制炎症所致渗出充血。

很多有毒药物外用止痛效果显著，具有直达病灶、止痛迅速的特点，并可避免口服药物经消化道吸收时产生的某些不良反应，其镇痛机制值得深入研究，以趋利避害，为临床止痛提供新思路。特别是对于癌症晚期患者，正气不足，脾胃虚弱，不耐攻伐，中药外用治疗癌性疼痛具有独特优势。有人发现，马钱止痛贴（癌痛贴）的止痛效果优于注射盐酸布桂嗪组，邓旭坤等[28]认为，马钱子碱的外周镇痛机制可能与抑制前列腺素（PGs）合成有关。白桦等[29]研究发现，奇正消痛贴能减轻癌痛小鼠的疼痛行为，延缓骨组织破坏，其镇痛可能是外周与中枢机制共同作用的结果。

3 小 结

现代中药药理研究以中医药经典理论为指导，以现代科学研究方法为手段，指引我们重新理解与阐释中医药理论，为更多不同知识背景的人所接受，同时也为疾病的认识与治疗开辟了新思路。在对疼痛的认识与治疗研究方面，中药药理研究通过对中药、方剂有效成分及作用机制的分析，发现了中药通过激动阿片受体和提高脑中阿片肽、5-羟色胺、NO的水平、阻断中枢性钙通道、抑制前列腺素合成及c-fos基因的表达、减少脑中兴奋性氨基酸及抑制其受体等途径发挥中枢镇痛作用，还能通过提高外周阿片肽水平、减少致痛物质分泌、抑制外周组织中c-fos基因的表达等途径发挥外周镇痛作用，从某种程度上阐释了经典理论中“不通则痛”、“不荣则痛”、“通则不痛”的现代疼痛病理学、药理学机制，提高了疼痛中药药理学的研究水平，加深了人们对于中医药治疗疼痛临床疗效优势的理解。

但疼痛的中药药理研究也与其他科学研究相同，受到当时知识水平、研究手段等多种因素的局限，存在一定问题。如中药、方剂的有效成分提取、分离、纯化的工艺有待提高；中药、方剂的质量标准有待规范；中药镇痛作用途径、作用机制、靶点的研究，特别是在分子水平、环路水平、认知水平上的研究有待深入；符合中医药特点的痛证动物模型有待开发等。有理由相信，科学的飞速前进必将带来现代疼痛医学理论和研究手段的进步，也必将促进疼痛中药药理学研究的发展。

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Reviews of Pharmacological Studies on Chinese Materia Medica of Pain

WANG Ye, WANG Dan-qiao*
(Experimental Research Center, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo summarize the pharmacological studies and advances on Chinese materia medica of pain.MethodCheck and summarize traditional Chinese medical classics and literatures of pharmacological studies on Chinese materia medica of pain during the last twenty years.ResultBoth progress and problems exist in the field of pharmacological studies on Chinese materia medica of pain.ConclusionWith the progress of pharmacological studies on Chinese materia medica of pain, the understanding and the treatment of pain is improving, while because of the limit of scientific development level at that time or the understanding level of researchers, some problems still remain to be solved.

Chinese metria medica; Pharmacology; Pain; Review

R282.7

：A

：1671-8194（2013）10-0055-03

国际科技交流与合作专项（No：2010DAF31890）

*通讯作者：E-mail： dq_wang96@sohu.com