纳米药物的生物学特点及其机制研究概况

袁 媛，孙亚楠，鲁传华，2

(1.安徽中医药大学药学院，2.安徽省中药研究与开发重点实验室，安徽 合肥 230031)

纳米给药系统(nanoparticale drug delivery system，NDDS)是药物与药用辅材料形成的分散相粒径为1～1 000 nm的药物输送系统［1］。传统给药形式，药物是以游离的分子态形式被吸收;而NDDS，药物则有明显量的部分以纳米聚集态形式被吸收，同时兼有分子态吸收。这一特殊现象及由此产生的特殊生物活性正冲击着传统药剂学、药理学及药效学的基本理论和实践，同时也正在改变着人们通常对药物的传统概念和认识。

NDDS的突出特征表现在:① 通透生物膜屏障能力强，可通过多种生物膜屏障。如胃肠粘膜屏障，大幅提高难溶性药物生物利用度［2］;血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)，提高脑部药物水平，增强疗效［3－4］;血眼屏障、胎盘屏障等;②组织器官的选择性。通过纳米颗粒粒径、表面结构或组成改变，促进药物向病变组织富集，提高药效，降低毒副作用［5－7］。如肿瘤靶向，肺靶向等;③ 明显的缓控释特性。不同NDDS，结构组成不同，但作为药物储库缓慢释药的性质相同［7］。

NDDS促进药物高吸收、强靶向和缓控释等效应，可以达到分子态药物不能实现的给药目的。但是产生这些特性的原因和机制目前虽有研究报道，提出了一些假说，但仍然还有很多问题尚不清楚。本文在已有的文献基础上，结合我们的研究结果，对其进行了总结和阐述，旨在促进相关研究者的关注和进一步研究。

1 NDDS的透膜屏障的特征及其机制

与分子态药物不同，NDDS透膜吸收优势在于:① 纳米药物的超小体积和巨大比表面，易在组织表面吸附聚集，产生局部高浓度，为表面细胞充分吸收创造特有条件［1，8］;②纳米药物可经穿细胞途径、细胞旁路途径和淋巴途径等多种方式以纳米颗粒整体形式透过生物膜屏障［8－11］，极大地增强了药物的透膜吸收程度。

1.1 穿细胞途径吸收 纳米颗粒透膜屏障机制之一是细胞的内吞机制，内吞是调理素识别微粒，内陷形成的小囊从质膜分离入胞，与溶酶体融合，酶解或水解释药，也可进入其他细胞，发挥疗效［10－11］。内吞有胞吞和胞饮两种方式，纳米粒的大小决定了它的内吞方式［9］。

胞吞是个高度管制过程，由细胞(包括巨噬细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞)吞噬吸收，涉及GTPases3的Rho-家族细胞表面受体介导的信号反应，由受体识别颗粒决定胞吞模式，微米尺度颗粒通过胞吞进入细胞［9－11］。

胞饮是对液体及液体所含分散系的内吞，常见有大胞饮、网格蛋白介导、小穴蛋白介导和非网格蛋白－小穴蛋白依赖的内吞［9，12－13］。大胞饮是颗粒在细胞膜表面内陷成细长管，肌动蛋白作用，包裹外界含药液体(包括纳米溶胶)，末端断开成游离小泡，穿入细胞，水溶性溶胶主要由此通路入胞［9］。网格蛋白介导的内吞，是胞外约120 nm的粒子同细胞表面特异受体结合，向有被小窝集中，并与网格蛋白连接被封装成多边形网格，经内陷形成网格蛋白包被囊泡，脱去网格蛋白形成转运小泡，与早期内体融合，胞内消化［8－10］。小穴蛋白介导内吞是，约60 nm的粒子与细胞膜表面特定直径50～100 nm细颈瓶状膜功能筏形成膜区域，经小穴蛋白覆盖成为包被小泡入胞。因小穴蛋白途径不与溶酶体融合，可以避免配体降解，以功能活性态运至胞内或胞外［8－10］。非网格蛋白－小穴蛋白依赖的内吞具有蛋白依赖性，发生在不含网格蛋白和小穴蛋白的细胞中，～90 nm以该途径内吞，因效应物不同可分为Arf-6依赖、flotillin依赖、Cdc42依赖、RhoA依赖四种途径，均需特定脂类和胆固醇，具体机制尚未明确［9，12，13］。

纳米药物一般在1～1 000 nm，并且多数为水分散体或体内转化为水分散体，因此，NDDS通过细胞途径透入生物屏障膜的主要方式是胞饮，这是纳米药物的小颗粒特性决定的。纳米药物的多种内吞途径，可单独存在，也可共存［8 －9，14］。

1.2 淋巴途径吸收 NDDS经口服给药时，多在胃肠道吸收，除肠上皮途径，肠派伊尔氏淋巴结(PPs)也是吸收转运纳米粒的重要途径。PPs约占整个肠道粘膜的1/4左右，PPs上的M细胞作为功能细胞，其吞噬作用为肠粘膜屏障打开理想通道，构成纳米颗粒非受体转运的主要生理途径［2］。纳米颗粒吞噬后，通过囊性转运到M细胞释放，此时纳米颗粒以游离态或被吞噬态存在，由淋巴循环进入血液循环，再分布至各组织器官发挥疗效。该过程，纳米粒以完整结构吸收入血，有效避免胃肠消化酶降解和肝首过效应，对胃肠道不稳定药物和肝中易代谢药物的吸收及抗癌药的淋巴靶向有重要临床意义［11，15－16］。

PPs吸收是NDDS截留或摄取颗粒状药物的特有途径，吸收程度与粒径相关。研究发现，PPs捕获的几种粒子中，小于100 nm粒子数量明显高于其他粒径的粒子约为10～250倍［11］。在一定范围内，淋巴转运程度与粒径成反比，粒径越小，淋巴吸收程度越大，粒径增至一定程度淋巴吸收基本不变或无法吸收［16－18］。从12.3 nm 到54.6 nm的O/O型纳米乳，淋巴转运效率大幅度下降，之后变化较小，至1 000.2 nm时与油混悬体转运效率接近［19］。O/O型纳米乳淋巴吸收较普通剂型大有提高，但转运分数平均约为1/3，2/3仍是非淋巴途径入血，可见淋巴途径并非体内最主要的吸收转运方式［21］，但该途径吸收的数量不可小视。

1.3 细胞旁路途径吸收 生理结构上，相邻内皮细胞间充满间隙液，细胞顶侧膜相连，构成紧密连接(TJ)，是细胞旁路转运屏障。常用吸收促进剂提高细胞旁路通透性［1］。通过改变纳米颗粒表面性质或分散介质性质，能改变细胞骨架和TJ相关蛋白膜分布，打开TJ，改善药物胞间转运吸收［15］。

研究表明，油基纳米体系中油相尤其是不饱和脂肪酸基油或吐温-80(T-80)等表面活性剂，可松解细胞间歇，暂时打开或加宽上皮细胞间TJ通道，使药物渗透，增加细胞旁路途径吸收。壳聚糖溶胀时使上皮细胞电荷介导TJ蛋白结构重组，增加细胞旁路通透性;聚丙烯酸酯降低胞外游离Ca2+浓度来促进纳米颗粒吸收［2，15］。Kreuter［16］提出水溶性纳米颗粒透BBB可能机制是细胞旁路途径，粒径小的易通过。内皮细胞加入T-80修饰的纳米粒，仅45 min细胞间隙明显增大，透过性增加;同时抑制外排，促进胞内富集［8，17］。环境变化或病理条件下，TJ可被破坏，细胞旁路吸收增加，如癌症或肿瘤。

NDDS正是通过穿细胞的胞饮、淋巴富集转运和细胞旁路途径，突破生物膜屏障，实现小分子药物无法实现的目的。一般认为，前两种途径是纳米颗粒的主要透入通路。

1.4 分子吸收途径 除了上述以纳米聚集态整体形式吸收之外，还存在分子态吸收。当药物颗粒达到纳米水平时，药物总表面积和曲率增加，溶出速率提高［8］。根据开尔文公式，在纳米范围内，粒径减小，药物溶解度明显提高;粒径减至10-10 nm时，溶解度提高2～4倍，溶解度增加无疑增加了分子态药物吸收程度［22］。

NDDS通过增加纳米药物溶解度，可以增加分子态吸收;更主要是细胞内吞、细胞旁路和淋巴途径以纳米整体形式吸收，增加了药物吸收途径和形式。显然，决定药物透膜能力大小的脂水分配系数logP在这里显得并不重要。

2 NDDS的体内传输特征及其机制

纳米药物进入体循环后，能否转运至全身或选择性到达某器官，与其界面形态、组成、性质及体液性质密切相关。首要条件是纳米颗粒能混悬于血浆，为此，一方面通过人工修饰，改变纳米粒表面性质，如PEG化;另一方面是经血浆蛋白调理后混悬于血液。实际上纳米颗粒是以表面结合血浆蛋白(又称转运蛋白)后，形成蛋白吸附层即“冠晕”形式而存在，再随体液转运至全身的过程［23－24］。

现已发现，完整的血浆蛋白约有3700种中，有50种已经确认与纳米粒转运有关［25］。通过离心分离得到的纳米颗粒转运蛋白，有白蛋白、免疫球蛋白、运甲状腺素蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原和载脂蛋白等。根据纳米粒大小、形状和表面特性的差异，可吸附不同数量和种类的转运蛋白。研究发现，水溶性纳米粒(如T-80、泊洛沙姆修饰的固体脂质纳米粒［26］、氧化铁纳米粒［27］)转运蛋白有纤维蛋白原、lgG、lgM、载脂蛋白(Apo E、Apo A-I)、甲状腺素蛋白、白蛋白等［25］。脂溶性纳米粒(如脂质体、含罗丹明B的聚苯乙烯粒子、各聚合物粒子［25，28－29］)转运尿蛋白有载脂蛋白、白蛋白、纤维蛋白原、lgG、lgM、ɑ1-抗胰蛋白酶、ɑ2-巨球蛋白等［25］。

纳米粒以蛋白结合体形式运输而不会聚集沉淀，并转运至全身，之后被内皮细胞以受体调节内吞方式摄取。可见蛋白转运对药物入胞效率和组织分布模式有较大影响。转运蛋白种类较大程度地决定了纳米粒的靶向性分布。

Kreuter［16］提出T-80修饰的纳米粒，形成了 Apo E吸附的冠晕促进转运，作为低密度脂蛋白(LDL)类似物而与脑毛细血管内皮细胞LDL受体结合而增加脑部吸收;Michelle［30］体外使用50 nm的SiO2证实了Apo E与SiO2混合的纳米粒能明显提高透BBB量，是无Apo E时的5～6倍。

值得注意的是，冠晕是动态变化的，体内传输过程中纳米粒表面结合的蛋白随时间而变［25］。首先结合高丰度的白蛋白，由于其亲和性低、交换速度快，可被低丰度、高亲和性、低交换率的纤维蛋白原代替，随时间延长被内源ɑ-胰蛋白酶，载脂蛋白(Apo A-I，Apo A-Ⅱ，ApoA-Ⅳ，Apo B 和 Apo E)等代替。随血浆浓度增加，固体脂质体表面结合的纤维蛋白原数量减少而载脂蛋白数量则稳固增加。纳米粒表面吸附蛋白从5 min 到360 min 过程中［31］，补体 C3、lgG、lg A、Apo E数量增加，白蛋白保持不变。该弛豫过程可发生在不同器官之间转运或相邻细胞之间转运［25］。因此，我们可以通过改变表面特性，改变其冠晕蛋白的种类，实现NDDS的选择性分布。

3 NDDS的组织分布特征及其机制

纳米药物选择性分布，在促进药物定位释放，高效减毒方面具有独特优势。NDDS体内分布模式与纳米颗粒形状、大小、表面形态及性质密切相关。

3.1 纳米药物的体积因素导致的选择性分布 NDDS因体积差异实现的选择性分布属于被动靶向分布，对纳米药物设计具有重要作用［8］。通常7～30 μm的粒子被肺机械性截留，100～200 nm的纳米粒易被RES摄取后从血中迅速清除，最终到达肝枯否细胞(Kupffer cell)溶酶体中;更大的纳米粒很快被RES吞噬而从血中消除，到达网状内皮组织丰富的肝、脾组织;50～100 nm的能进入肝实质细胞;小于50 nm能穿透肝、胰、肠、胃的毛细管内皮，或通过淋巴传递到脾脏和骨髓细胞，甚至可通过BBB进入脑组织;小于10 nm的微粒则缓慢积集于骨髓［15，32－34］。

Oussoren等［20］肌内注射脂质体，40 nm的淋巴摄取可达到0.76，实现淋巴靶向，而较大的滞留在注射部位。48～720 nm的脂质体腹膜内注射给药时，小粒径的在淋巴结组织直接吸收，大粒径的要通过物理滤过被吸收;流经淋巴管时，被巨噬细胞吞噬，达淋巴靶向的目的［35］。Claudia等［36］研制了平均约500 nm的布地奈德纳米悬浮液，肺吸入后发现易被肺组织滤泡机械截留，起肺靶向性作用，增强疗效。

肿瘤病变部位血管生长速度快，通透性大，基底膜不连续或有缺陷，具有小体积效应的纳米粒，可穿过血管内皮孔隙进入肿瘤组织，不易回流，从血液循环中选择性地渗透到肿瘤组织并聚集，即纳米粒对肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)，EPR效应促进纳米颗粒在肿瘤组织的选择性分布，增加药效，减少毒副作用。

3.2 纳米药物的表面因素导致的选择性分布 研究发现，纳米粒表面所带电荷直接影响其对蛋白质的结合。粒子大小和疏水性不变下，表面带负电的纳米粒随表面电荷密度增加血浆蛋白吸附量增加。带正电的粒子会优先吸附于PI＜5.5的蛋白(如白蛋白)，带负电或酸性基团的粒子会优先吸附于PI＞5.5的蛋白(如lgG)。同时还发现白蛋白和lgG优先吸附于表面带有碱基或弱酸基团的纳米粒上［25］。

文献［25］表明，纳米粒入血后，未修饰的纳米粒，表面吸附大量蛋白质，主要靶向于肝和脾;PEG修饰的纳米粒仅结合少量蛋白，可长循环于血液中;聚山梨醇酯(吐温)修饰的纳米粒，可穿过BBB选择性靶向于脑部。人脑脊液中Apo E和Apo A-I也会协助药物转运，改善单核细胞吞噬，实现脑靶向性［37］。

但是，未经人工修饰的纳米粒应分为憎水性表面和亲水性表面两种，两者入血后，具有不同的吸附性质和能力。前者可能出现上述吐温修饰的结果，即脑组织靶向性［25］。后者由体积因素决定纳米粒在组织中的分布模式。如川芎嗪油基纳米乳大鼠灌胃后发现脑部组织药物含量提高了6.07倍［10］。静脉注射聚山梨酯80包裹的Dalargin纳米粒，脑组织药物浓度明显高于其它试验组［38］。

Gibaud等［39］研究了聚氰基丙烯酸酯纳米粒，静注后发现主要被骨髓中吞噬细胞捕获，获得较高的骨髓药物浓度、作用时间明显增加。这表明选择恰当的聚合物，可以获得不同的靶向效果。肠溶性材料如丙烯酸树脂修饰的口服纳米粒还可以达到结肠定位释放的效果［35］。

4 NDDS的缓释特征及其机制

减小粒径常被认为是长循环方法之一，因为较小纳米颗粒在体内可有效避开RES吞噬。负电荷表面在体内易被清除，中性表面更适合长循环，故常用非离子表面活性剂修饰。表面活性剂吸附层增加，吞噬功能下降，一般表面层厚度大于10 nm能有效发挥空间位阻作用［40］。

此外，NDDS的药时曲线常出现双峰现象［5］。原因之一可能是NDDS吸收先以分子态吸收，后以纳米态吸收，由于两者吸收速度不一致导致双峰;其二可能是血中纳米药物先进入组织后，再与血液之间重新分配，存在二次分布，出现双峰。药时曲线的双峰现象无疑延长了药物的体循环时间，增加药物在病变部位的作用效果。

NDDS具有缓释特性的另一原因可能是药物吸收尤其是胃肠吸收，有明显量是通过淋巴入血，但因淋巴液流动缓慢，体循环一周约24 h，淋巴系统充当一个大的药物储藏供应库，通过交换持续向血中补充药物，虽然该途径出现血药双峰现象的可能性不大，但能明显延长血药时间。

与分子态相比，NDDS具有相对较长的半衰期和MRT，清除率降低，Tmax延迟，血药浓度峰谷比减小，缓释性显著;不仅减少给药频率，避免血药浓度峰谷变化导致的不良作用，而且能够增加药物稳定性。可见，因NDDS的特有吸收和分布效应，无需制剂设计即可实现缓控释，对于慢性疾病和肿瘤疾病治疗具有重要意义。

5 结语

NDDS开创了一条全新的给药技术，它除了具有分子药学的一般性能，更主要的是在纳米尺度上产生出许多新的特有的生物活性，带来特有的药效。随着对NDDS的深入研究和认知程度的提高，纳米药剂学、纳米药理学、纳米药效学、纳米毒代学等定将会引起关注和发展，随之伴随着的是一个新的医药理论和实践体系的产生。

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