心房颤动（4）心房颤动的抗心律失常药物治疗进展（续3）

杨新春，周旭

心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常。国内外多项流行病学调查显示，房颤可以增加发生中风、痴呆、心力衰竭的风险，增加总死亡率40%～90%[1]。中风作为房颤最常见和灾难性的后果，其发生的风险随年龄增长而增加。因此，尽管抗心律失常药物在房颤转复、维持窦性心律和控制心室率等方面有着非常重要的地位，目前的指南普遍认为房颤的抗心律失常药物治疗应在充分评估患者血栓栓塞风险，采取恰当抗凝策略的基础上进行。

1 房颤转复的药物进展

1.1 维纳卡兰：维纳卡兰是一种心房选择性多通道阻滞剂，可以延长心房不应期，频率依赖性减慢心房传导，且对心室复极没有明显影响。该药起效迅速，半衰期3～5h。在欧洲心脏协会（ESC）2010房颤管理指南中，维纳卡兰已获准用于房颤持续≤7天的非手术患者，或心脏外科手术后发生房颤持续≤3天患者的快速转复窦律。应用维纳卡兰的首次剂量为 3 mg/kg，10 min 内推注，若用药后 15 min房颤仍持续，可再予2 mg/kg注射。维纳卡兰可以使大约51%的房颤持续≤7天的非手术患者，在用药后转复为窦性心律时间中位数为8～14 min，其中75%～82%的患者为首剂转复。ACT II研究则发现，维纳卡兰可使47%的心脏外科手术后房颤转复为窦律（安慰剂组14%），转复时间中位数为12 min。在与胺碘酮的直接比较中，维纳卡兰对在90 min内快速、有效转复窦律的疗效明显优于胺碘酮（51.7%vs 5.2%，P＜0.0001），且在用药 4 h 后维纳卡兰的优势依然明显。荟萃分析表明，注射维纳卡兰后，90 min内恢复窦律的患者相当于安慰剂或胺碘酮注射后的8.4倍（95%可信区间4.4～16.3），且不增加严重不良反应。 对于持续超过7天的房颤或典型房扑，维纳卡兰无效。维纳卡兰最常见的不良反应是味觉障碍、打喷嚏、感觉异常和恶心，通常在5～15 min内缓解。一过性低血压的发生率为5%～7%，约在15～20 min可恢复至基线血压。维纳卡兰治疗2 h内引起的低血压多发生于心力衰竭（心衰）患者（16.1%），2.9%的患者因此不得不停用维纳卡兰。与安慰剂相比，维纳卡兰增加心动过缓的发生较常见，但很少因为心动过缓而引起中断治疗。维纳卡兰不增加室性心律失常发生率，也未见药物相关性尖端扭转型室性心动过速（Tdp）。但是，在心衰患者中，维纳卡兰治疗较安慰剂增加室早三联律等非持续性室性心律失常的发生。维纳卡兰可使QTc间期延长（20～25 ms）和 QRS 波群增宽 8 ms。ESC 房颤管理指南2012更新推荐[2]，对于轻-中度心脏病患者，包括缺血性心脏病，维纳卡兰应用安全性良好；但对于NYHA I～II级、血流动力学稳定的患者，维纳卡兰有增加低血压和室性心律失常的风险，应慎用。维纳卡兰应用的禁忌证为：低血压＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），30天内的急性冠脉综合征，心衰NYHA III～IV级，重度主动脉瓣狭窄，QT间期延长（未校正＞ 440 ms）。

1.2 伊布利特：伊布利特做为一种III类抗心律失常药，早于1995年获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于90天内发生的房颤和房扑的快速转复。伊布利特具有延长复极的作用，它既是β肾上腺素受体拮抗剂的同系物，又是一种甲基磺胺类化合物。伊布利特主要抑制K+通道，通过特异性抑制IKr，延长动作电位3相使复极延长，同时QT间期延长；与其他III类药物不同，伊布利特还促进平台期缓慢Na+内流和Ca2+内流，使心肌细胞动作电位时程及有效不应期更加延长，减慢心肌传导，防止折返形成，进而发挥其抗心律失常作用。此外伊布利特促进动作电位2相Ca2+内流，使平台期Ca2+内流增多，容易诱发早后除极，甚至TdP，构成伊布利特的致心律失常的机制之一[3]。目前国内外大量的临床研究证实，伊布利特能快速有效地转复新发生的房颤或房扑。对于体重＞60 kg的患者，伊布利特1 mg稀释后10 min内缓慢匀速推注至房扑、房颤终止，或是在间隔10 min以上对未终止者再重复相同剂量给药，其转复房颤、房扑的成功率分别为31%～ 77%，54%～ 87%，转复房颤或房扑的时间为（19±15）min。总体上伊布利特转复新发房扑、房颤的疗效优于普鲁卡因胺、普罗帕酮、索他洛尔等抗心律失常药物；同时也可用于心脏外科围手术期、心脏电生理术中伴发的房扑、房颤转复；此外，直流电复律前应用伊布利特可提高电转复的成功率，并能预防房颤的复发。由于伊布利特能延长QT间期，故在基线QT间期≥440 ms时不宜应用该药，同时也不宜与能延长QT间期的其他药物合用；对于既往有多形性室速病史，或并存低钾、低镁血症的患者也不宜应用伊布利特。在伊布利特给药后，应予心电监测至少4 h，并注意QT间期及有无多形性室性心律失常的发生，警惕TdP的发生。QTc间期＞500 ms、缓慢心室率、低钾症等电解质紊乱、合并心衰、心室肥厚等器质性心脏病、女性、高龄等是应用伊布利特时发生TdP的常见危险因素。2012 ESC房颤指南更新推荐：对于选择药物转复窦律的房颤患者，在没有或仅有轻微结构性心脏病的情况下，推荐静脉使用氟卡尼，普罗帕酮，伊布利特及维纳卡兰（Ⅰ类推荐，A级证据）。

2 房颤复律后维持窦律的药物治疗

2.1 房颤复律后短期应用抗心律失常药物有利于提高安全性：传统上用于治疗阵发性和持续性房颤的抗心律失常药物多为长期应用，在治疗心律失常的同时，可能增加死亡率和不良事件的发生。那么，适当缩短用药时间，是否能在既减少药物毒副作用的同时，又能获得不亚于传统长期用药相近的疗效呢？新近发表的Flec-SL研究证实，房颤电复律后服用氟卡尼4周的短期治疗与服药6个月的长期治疗相比，发生持续性房颤或死亡等终点事件的疗效稍逊，但同样有效；房颤复律后短期治疗的抗心律失常作用估计能达到长期治疗的80%[4]。而另一项稍早进行的比较胺碘酮短期治疗和持续治疗的研究则认为，胺碘酮短期使用的疗效远不如长期使用，可能是由于胺碘酮的半衰期较长，不适合短期应用[5]。因此ESC房颤指南更新认为，在选择性房颤患者行心脏复律后，应用4周的短期抗心律失常药物（不包括胺碘酮）治疗，有利于提高安全性（Ⅱb类推荐，B级证据）；并强调在应用抗心律失常药物控制房颤复发的顽固症状时，安全性为第一重要。

2.2 决奈达隆适应证的再考虑：决奈达隆是苯并呋喃类衍生物，结构与胺碘酮类似，不含碘基，减少了甲状腺毒性；并引入了甲基磺胺基团，半衰期由54天降至20 h，组织内蓄积降低，减少了肺毒性、眼毒性和神经病变等胺碘酮常见的副作用。决奈达隆是一种多通道阻滞剂，可以抑制钠通道和钾通道，能非竞争性拮抗肾上腺素能活性，并有钙通道阻滞的性能。该药上市初期小规模的EURIDIS和ADONIS研究证实和安慰剂相比，决奈达隆能显著减少房颤或房扑的复发；进一步与胺碘酮进行头对头比较的DIONYSIS研究则发现对于房颤复发决奈达隆并不优于胺碘酮，但是因为不能耐受副作用而引起的提前停药的决奈达隆明显少于胺碘酮。 随着入选 4628例阵发或持续房颤的患者，平均随访时间21个月的ATHENA研究发表，发现和安慰剂相比，决奈达隆400 mg Bid治疗可以明显降低房颤和房扑患者心血管事件发生率，包括心血管原因导致的住院治疗和全因死亡[6]。决奈达隆获得2010 ESC房颤指南的全面推荐，一时间成为房颤治疗的一线药物。然而随后进行的PALLAS研究，计划入选10 800例持续超过6个月的永久性房颤（或房扑患者），在入选达3236例时，发现与安慰剂相比决奈达隆增加了永久性房颤患者中风、心肌梗死、周围血管栓塞、心血管死亡风险，并增加了非预期的心血管住院或死亡风险[7]。为此，该研究提前终止，欧洲药品局（EMA）将决奈达隆的适应证限制为仅用于阵发性房颤或持续性房颤成功复律后维持窦性心律，并应定期监测肺和肝功能。目前的指南更新推荐决奈达隆可作为房颤复发患者维持窦律中度有效的药物（I 推荐，A级证据）；但决奈达隆不应用于中重度心衰患者，永久性房颤患者不推荐使用决奈达隆（Ⅲ 推荐，B级证据）。

2.3 房颤控制心室率的宽松策略: 从理论上来说，阵发性、持续性或永久性房颤，应尽可能通过药物和/或射频消融方法恢复窦性心律，但随着5项药物维持窦性心律和控制心室率的大规模临床试验（PIAF、RACE、PAFII、STAF、AFFIRM ） 结 果的公布：没有发现控制心室率（rate control）在死亡率、住院次数和生活质量方面逊于维持窦性心律（rhythm control）治疗，从而在总体上结束了房颤是维持窦性心律还是控制心室率的争论。房颤时最常见的症状，多由于快心室率和不规则心律所引起。控制心室率有助于减轻或消除症状，改善心功能，提高生活质量。

一直以来，欧美房颤治疗指南和我国房颤专家共识推荐执行“严格的”心率控制标准：静息时心室率 60～80 次 /min，而运动时 90～115 次 /min。2010年4月发表的RACEⅡ研究对宽松心室率控制与严格心室率控制在预防永久性房颤患者心血管疾病的发病率和死亡率方面进行了对比研究[8]。614例永久性房颤患者，随机分为接受宽松心室率控制(静息心率＜110 bpm)或严格心室率控制策略(静息心率 ＜80 bpm，中度的运动时心率 ＜110 bpm)，随访2～3年发现，宽松控制组和严格控制组主要终点（包括心血管原因死亡、心衰入院、卒中、外周血管栓塞、出血和威胁生命的心律失常事件）的累积发生率是分别为12.9%和14.9%（非劣效检验，P＜0.001）。宽松控制组较严格控制组有更多的患者达到了目标心率 (97.7% vs 67.0%,P＜0.001)，并且所需访视较少（75 vs 684,P＜0.001)。两组患者的症状及不良事件发生率相似。因此，2010 ESC指南及2011 美国心脏病学会/美国心脏病协会（ACC/AHA）指南更新皆依据RACEⅡ研究做了调整，即对于无严重快速心率相关症状者，宽松的心室率控制策略（静息时心率＜110次/分）可能是合理的。目前指南认为房颤时有效控制心室率，主要是要控制工作、活动和应激状态的心室率。房颤时心室率与房室结的有效不应期有关，因此，一般采用抑制房室结内传导和延长其不应期的药物，包括β受体阻滞剂、钙拮抗剂、洋地黄类和胺碘酮等药物，更多推荐β受体阻滞剂或非二氢吡啶类的钙拮抗剂（地尔硫卓和维拉帕米）。β受体阻滞剂长期口服安全，可以降低交感神经张力，控制运动时快心室率的效果比地高辛好，而且β受体阻滞剂和地高辛合用控制心室率的效果优于单独使用。但是心衰未得到控制的患者，β受体阻滞剂要慎用。钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫卓也是房颤时控制心室率常用的一线药物，急症情况下静脉注射疗效迅速，尤其是当房颤伴有快速心室率合并心肌缺血，或是合并哮喘、慢性阻塞性肺病不能使用β受体阻滞剂、洋地黄类药物时，地尔硫卓可作为控制心室率的首选用药。合并有预激综合征的房颤患者，禁用洋地黄、钙拮抗剂和β受体阻滞剂。对这类患者，应立即进行直流电复律。对血流动力学尚稳定者，可采用普罗帕酮或胺碘酮静脉注射。

［1］ Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke： the Framingham Study. Stroke， 1991， 22： 983-988.

［2］ 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation： An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J, 2012,33：2719-2747.

［3］ 郭继鸿，张海澄. 伊布利特临床应用中国专家共识(2010). 中国心脏起搏与心电生理杂志,2011,25：1-11.

［4］ Kirchhof P, Andresen D, Bosch R, et al. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation(Flec-SL)： a prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial. Lancet ,2012,380：238-246.

［5］ Ahmed S, Rienstra M, Crijns HJ, et al. CONVERT investigators.Continuous vs. episodic prophylactic treatment with amiodarone for the prevention of atrial fibrillation： a randomized trial. JAMA,2008,300：1784-1792.

［6］ Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. ATHENA Investigators.Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med,2009,360：668-678.

［7］ Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al. PALLAS Investigators.Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med,2011,365：2268-2276.

［8］ Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med,2010,362：1363-1373.

——待续——