应激相关激素对视网膜脉络膜的作用

赵颖佳 王桂云 (吉林大学第二医院眼科医院眼底病二科，吉林 长春 130000)

应激是以糖皮质激素和儿茶酚胺类激素分泌增加为主，多种激素共同参与、使机体抵抗力增强的非特异性反应。在应激反应发生时，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统被激活〔1〕，血中促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度和糖皮质激素立即增加，并产生一系列的适应性和耐受性的反应，交感-肾上腺髓质系统也参加，血中儿茶酚胺含量相应增加。同时，β-内啡肽、生长激素(GH)、催乳素(PRL)、胰高血糖素、血管升压素、醛固酮等均增加。这些激素在全身疾病尤其是眼部疾病的发生过程中起到重要的作用。

1 儿茶酚胺类激素

正常应激状态下，肾上腺髓质激素对呼吸和循环系统的主要作用是:使呼吸加快、加深，通气量和摄氧量增加，使血压升高，心脏收缩强度增大，每搏输出量增加。肾上腺髓质激素对代谢的主要调节作用是:肾上腺素与相应的细胞膜受体结合后，通过cAMP-PKA信息传导系统，促进糖原分解，使血糖显著升高。肌糖原分解所形成的乳酸可随之氧化，并补充肝糖原。肾上腺素和去甲肾上腺素都能动员脂肪，而且可使机体氧耗量增加，产热量增加，基础代谢率升高。

持续应激状态下，人体血清中儿茶酚胺分泌增多，主要包括皮质醇、肾上腺素及去甲肾上腺素等释放入血，过量的激素释放将会对视网膜脉络膜产生一定损伤。

1.1 肾上腺素与脉络膜血管 持续应激状态下，人体血清中儿茶酚胺分泌增多，并作用于脉络膜血管上的肾上腺素能受体，导致局部脉络膜小叶缺血。长时间的脉络膜微循环损害，将引起脉络膜毛细血管通透性增加和静脉淤血改变，液体和纤维蛋白渗漏至视网膜色素上皮细胞(RPE)下腔。在持续损害作用下造成RPE细胞功能失调，血-视网膜屏障破坏，脉络膜毛细血管持续的渗漏和RPE功能严重失代偿，导致水、电解质和蛋白在视网膜神经上皮层的集聚和弥散，产生典型的中心性浆液性脉络膜视网膜病变〔2〕。国内外多项临床研究和实验研究证明血浆中儿茶酚胺浓度增高与中心性浆液性脉络膜视网膜病(CSC)的发生密切相关〔3，4〕。

1.2 肾上腺素与RPE 肾上腺素其损伤机制可能是以下几个方面:首先，肾上腺素能够引起心肌细胞、胸腺细胞凋亡〔5〕，谭俊锋等〔6〕实验研究表明，低浓度肾上腺素与RPE细胞共培养时，RPE细胞可以耐受肾上腺素的毒性作用，随着时间的延长和浓度的增加，RPE细胞对肾上腺素的抵抗作用降低，72 h即可以观察到培养的人RPE细胞凋亡的发生。其次，肾上腺素影响RPE细胞的离子转运，包括下调Na+-K+ATP酶活性和Ca2+-ATP酶从而可能导致RPE细胞无法进行正常的液体和代谢物质的转运〔7，8〕。第三，肾上腺素影响RPE对视网膜下液的转运功能。

2 糖皮质激素

糖皮质激素是ACTH刺激肾上腺皮质后生成的下位激素，是机体应激反应时重要的激素之一。它对许多组织都具有很强的影响代谢效应，最主要的是对肝脏的合成代谢和对肌肉、脂肪等组织的分解代谢效应。但事实上，糖皮质激素作用既广泛又复杂，在维持代谢平衡和对机体功能的调节方面极其重要。糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一种对体内蛋白质，糖与脂肪代谢有重要的作用，同时又作为药物，被广泛应用于临床。

目前已发现视网膜色素上皮细胞、脉络膜上均存在糖皮质激素受体，这就表明这些组织器官的功能及代谢可能都受到糖皮质激素的影响。在正常情况下，糖皮质激素通过下丘脑-垂体-肾上腺素系统调节，从而维持体内激素水平的平衡。目前研究已经证实，糖皮质激素对细胞生长具有双向调节作用〔9〕，一方面糖皮质激素具有生长因子的特性，对细胞具有促进增殖的作用，可能是由于糖皮质激素受体的激活〔10〕，另一方面其抑制作用可能是降低了细胞上糖皮质激素受体的敏感性所致〔11〕。

而一旦在持续应激状态下，糖皮质激素分泌过多时，可以通过一系列途径破坏脉络膜和RPE。其损伤机制可能使以下几个方面:首先，调节脉络膜循环状态〔12〕。类固醇对交感神经有协同作用，同时也是副交感神经的拮抗剂，可影响血管调节因子NO复合体的生成〔13，14〕，是脉络膜血管对血管紧张素的敏感性增高〔15〕，作用的最终结果是导致脉络膜血管痉挛〔16〕;第二，激素升高增加了脉络膜毛细血管的脆性，使得脉络膜循环障碍，使得正常功能无法运行〔17〕;第三，对机体的免疫系统作用，通过抑制T、B淋巴细胞的增殖〔18〕和白细胞的迁移，使得机体处于免疫抑制的状态，从而加大了感染的概率，发生血视网膜屏障遭到破坏;第四，直接影响RPE转运系统，抑制RPE对液体的重吸收功能〔12〕。由于人体内环境的复杂性，以上均是对糖皮质激素对眼部影响的几种可能性，并得出确定。

3 其他激素

其他激素也对视网膜正常血管化和视网膜病变中新生血管的形成具有调节作用。Pan等〔19〕用病毒转染的方法，研究16k-PRL对氧致视网膜新生血管生成的影响，发现16k-PRL能够强烈抑制氧致视网膜病变大鼠视网膜前新生血管的生成，诱导人视网膜血管内皮细胞的凋亡作用比内皮抑素(endostatin)强100倍;同时还发现16k-hPRL能够明显抑制体外培养的牛主动脉内皮细胞的增殖，并且这种抑制作用呈剂量依赖性，因此其认为16k-hPRL对增生性视网膜病变具有明显的抑制作用。GH水平的变化可能是促进微血管病变发生的因素之一〔20〕。GH增高会加重糖代谢紊乱，由于GH能促进蛋白质的合成，增加葡萄糖苷酶和半乳糖苷酶的活性，因而促进糖蛋白的合成，这些糖蛋白在毛细血管壁上的沉积导致了微血管病变发生。其他激素目前尚未发现对视网膜脉络膜有相应作用。

总之，应激反应产生的相关激素与眼底损伤密切相关，各种激素通过刺激细胞凋亡，因其微血管损害等加重眼底损伤。应激程度对疾病的发生发展有重要作用，据此可以推断，对以上疾病除了采取常规治疗手段以外，应用拮抗剂，受体阻断剂，可能对视网膜有一定的保护作用，有助于视功能的恢复。

1 蒋春雷，路长林.应激医学〔M〕.上海:上海科学技术出版社，2006:1.

2 Priinte C，Flammer J.Chomidal capillary an d venous congestion in central serous chorioretinopathy〔J〕.Am J Ophthalmol，1996;121:26-34.

3 尚庆丽，刘崇哲，魏素琴，等.中心性浆液性脉络膜视网膜病变的相关因素研究〔J〕.中华眼底病杂志，2000;16(2):121.

4 Yannuzi LA.Type-A behavior and central serous choriortinopathy〔J〕.Retina，1987;7:111-31.

5 Rinner I，Kukulansky T，Skreiner E，et al.Adrenergic and cholinergic regulation of apoptosis and differentiation of thymic lymphocytes〔J〕.Adv Exp Med Biol，1994;355:113-7.

6 谭俊峰，孙京华，朱雪菲，等.肾上腺素诱导人视网膜色素上皮细胞凋亡的实验研究〔J〕.华中科技大学学报(医学版)，2003;32(5):538-41.

7 孙京华，王净信，刘常明，等.肾上腺素对视网膜色素上皮细胞ATP酶活性及细胞内cAMP和钙离子浓度的影响〔J〕.华中科技大学学报(医学版)，2006;35(3):392-5.

8 Kennedy BG，Mangini NJ.Plasma membrane calcium-ATPase in cultured human retinal pigment epithelium〔J〕.Exp Eye Res，1996;63(5):547-56.

9 薛信军，袁志兰，计江东，等.地塞米松对体外培养视网膜色素上皮细胞生长及表达VEGF的影响〔J〕.南京医科大学学报(自然科学版)，2006;26(5):301-4，309.

10 Hu CJ，Wang YL，Lewis A，et al.Differential roles of hypoxia-inducible factor let(HIF-let)and HIF-2a in hypoxic gene regulation〔J〕.Mol Cell Biol，2003;23:9361-74.

11 Sate M，Tanaka T，Maeno T，et al.Inducible expression of endothelial PAS domain protein1 by hypoxia in human lung adenocarcinoma A549 cells〔J〕.Am J Respir Cell Mol Biol，2002;26:127-34.

12 张日佳.糖皮质激素与中心性浆液性脉络膜视网膜病变〔J〕.国外医学·眼科学分册，2003;27(4):220-5.

13 Spaide RF，Campeas L，Haas A，et al.Central serous chorioretinopathy in younger and older adults〔J〕.Ophthalmology，1996;103(12):2070-9.

14 Mann RM，Riva CE，Stone RA，et al.Nitric oxide and choroidal blood flow regulation〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci，1995;36(5):925-30.

15 Kao LY.Bilateral serous retinal detachment resembling central serous chorioretinopathy following epidural steroid injection〔J〕.Retina，1998;18(5):479-81.

16 Haimovici R，Gragoudas ES，Duker JS，et al.Central serous chorioretinopathy associated with inhaled or intranasal corticosteroids〔J〕.Ophthalmology，1997;104(10):1653-60.

17 李春梅，易长贤.精神压力在中心性浆液性脉络膜视网膜病变病因学中的作用〔J〕.国际眼科杂志，2009;9(5):809-11.

18 Cupps TR，Gerrard TL，Falkoff RJ，et al.Effects of in vitro corticosteroids on B cell activation，proliferation，and differentiation〔J〕.J Clin Invest，1985;75(2):754-61.

19 Pan H，Nguyen NQ，Yoshida H，et al.Molecular targeting of antiangiogenic factor 16K hPRL inhibits oxygen-induced retinopathy in mice〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci，2004;45(7):2413-9.

20 Press M，Tamborlane WV，Sherwin RS.Importance of raised growth hormone levels in mediating the metabolic derangements of diabetes〔J〕.N Engl J Med，1984;310(13):810-5.