鸦胆子油乳注射液的临床药物利用研究

宋 萍 章燕君 何 萍 寿 军 周 权*

（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310009）

鸦胆子油乳注射液的临床药物利用研究

宋 萍 章燕君 何 萍 寿 军 周 权*

（浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310009）

鸦胆子油乳注射液；药物利用；临床研究

鸦胆子油是鸦胆子的石油醚提取物，主要活性成分为油酸和亚油酸，可抑制癌细胞的DNA合成，破坏肿瘤细胞生物膜结构，被认为是抗肿瘤的活性成分，具有凝血起栓塞作用，增强NK细胞对肿瘤细胞的敏感性，增强机体免疫学功效。鸦胆子油乳注射液为鸦胆子油与乳化剂制成的灭菌乳状液体，属抗肿瘤药。适应症为用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤的治疗。用法用量为静脉注射，1次/d，一次10～30mL，使用时加生理盐水250mL，稀释后立即使用。贮藏要求为密闭，避光，置冷暗处保存。过敏体质者慎用。

鸦胆子油乳注射液在临床使用中存在以下科学问题，如是否具有直接的细胞毒性？其静脉输液的配置是否需要在生物安全柜内完成？安瓿打破或药液泼洒后是否需要像化疗药物泼洒那样需要特别的处理以避免职业暴露风险？临床是否存在超适应症用法？是否存在与类似功效的中药注射剂联合使用？临床有多少过敏体质的患者在使用本品？我院于2013年2月顺利通过JCI医学学术中心的认证，对药品的管理与使用有着严格的要求，我们围绕鸦胆子油乳注射液的药物利用进行了临床药学研究。

1 资料与方法

1.1 临床使用调查

选择某三甲医院作为调查医院，该院床位数2200张。利用浙江省医院信息系统药房管理子系统（浙江联众卫生信息科技有限公司），调出2013年3月1个月内住院患者应用鸦胆子油乳注射液的医嘱。导出用法用量、合并用药、疗程、临床诊断、过敏史、使用科室分布，进行数据分析，由临床药师判断医嘱适宜性。查阅本院在线的用药差错和不良事件无责呈报系统、药品不良反应监测系统以及药师咨询记录，检索有无鸦胆子油乳注射液相关的临床事件发生。设计表格，对静脉用药调配中心以外场所临床护士冲配操作进行调研。查阅同期门诊和住院患者使用鸦胆子油乳口服剂型（软胶囊和口服液）的临床使用情况。鸦胆子油乳注射液的标示量按油酸计为10mg/mL，临床使用剂量10～30mL（稀释于250mL生理盐水）相当于0.4～1.2g/L油酸浓度。

1.2 四甲基偶氮苯唑盐法（MTT）试验

采用MTT法初步考察鸦胆子油乳注射液临床剂量下静脉输液是否具有直接的细胞毒性。取对数生长期的人胃黏膜上皮细胞GES-1，用培养液配成1×104/mL的细胞悬液，每孔200μL接种于96孔板，在37ºC、5%CO2的培养箱中培养24h后弃去上清液，随机分为对照组、氟尿嘧啶（30μg/mL）组、鸦胆子油乳0.5g/L（按油酸计）、0.75g/L、1g/L、1.25g/L组，分别加入100μL的各浓度药液孵育24h，然后每孔加20μL细胞增殖与毒性检测试剂盒（MTS）混合液，继续培养2h，混匀后在酶联检测仪波长490nm处检测各孔的光吸收值（OD）。数据用Mean±SD表示，采用SPSS for Windows16.0统计软件，采用OnewayANOVA结合S-N-K检验鸦胆子油乳各浓度间细胞存活率统计差异，采用One-wayANOVA结合LSD检验用于分析氟尿嘧啶与鸦胆子油乳各浓度与对照组细胞存活率的统计学差异。

2 结果与讨论

2.1 临床使用调查

103例住院患者使用1621支，分别为：肿瘤内科30.2%、放疗科29.4%、胸外科12.8%、呼吸内科7.5%、普外科腔镜病房7.4%、放射介入6.7%；有11人（10.7%）在入院前具有药物或食物过敏史，但住院期间使用了鸦胆子油乳注射液。9人（8.7%）在使用鸦胆子油乳注射液时同时使用康莱特注射液、黄芪多糖注射液或香菇多糖注射液。超适应症使用的患者20人（19.4%）。

静脉用药调配中心以外场所护士冲配执行情况：仅戴口罩操作者17人（45.9%），戴口罩和手套操作者20人（54.1%）；由责任班护士冲配的27.0%，由办公班护士冲配的83%。

静脉用药调配中心鸦胆子油乳静脉输液的冲配执行情况：本院2012年6月前在水平层流台内完成，之后考虑即配即用稳定性限制，改为病房护士冲配、另外调查的6家拥有静脉用药调配中心的在杭三甲医院有5家在生物安全柜内集中调配，1家由病房护士在治疗室内开放环境下自行冲配。

2013年2月起在本院实现对冷藏药品的配送实现冷链管理。

给药过程中是否注意监测：该院有临床用药安全性监测制度，要求中药注射剂给药过程中注意监测。调查发现，临床护士能100%做到用药观察。

住院患者住院期间和出院带药应用鸦胆子油乳软胶囊的情况分析：56名住院患者应用软胶囊剂型，共计795盒（每盒0.53g×48粒），主要集中于外科和胸外科病房。

每日治疗金额比较（注射液vs软胶囊）：鸦胆子油乳注射液3支剂量下的静脉输液成本139.6元；鸦胆子油乳软胶囊4粒tid用法用量下每日成本69元。

由此可见10.7%的过敏体质患者在使用鸦胆子油乳注射液，虽然应用于过敏体质患者不属于禁忌证，但卫生部中药注射剂临床使用指导原则上强调过敏体质者慎用中药注射剂[1]，尽管我们在调查期间未发现因使用鸦胆子油乳注射液而出现的过敏反应，但我们不建议将该产品用于过敏体质者。该院药师在2013年4月起即加强了过敏体质患者应用中药注射剂的审方拦截。药师在审方界面上能直观清晰看到患者的过敏史，若医生开具中药注射剂，药师建议医生修改医嘱。对4月下旬随机抽样检查，发现过敏体质患者应用中药注射剂情况已基本杜绝。

在使用鸦胆子油乳注射剂的患者中有8.7%的患者合并使用其他具有类似功效的中药注射剂，需要进一步干预，以节约治疗成本。在使用鸦胆子油乳注射剂的患者中有19.4%的患者超适应症用药，尽管按照中药的功能主治及现代药理学和一些文献支持这些说明书以外用法，但临床用药决策中需要谨慎。该院对于冷藏药品的配送、储藏管理规范。

在鸦胆子油乳同类产品的选择方面，发现住院期间主要应用鸦胆子油乳注射剂，出院带药时主要应用鸦胆子油乳口服软胶囊。对于消化道肿瘤手术后患者或肺癌术后患者未能进食的情况下，现用注射剂型然后切换为口服剂型，体现了序贯疗法的治疗学思想。鸦胆子油软胶囊中的药物在基质中的分散呈分子状态或胶体状态或微粉状结晶，因而增加了药物的溶出速度和吸收速度[2]。对于能正常进食的患者，住院期间应用口服软胶囊具有明显的治疗学优势，因为其治疗成本是注射剂型的一半，过敏反应和静脉输液相关的不良反应降低，使用方便且患者依从性高，免去了注射剂型所必须的冷链管理成本。

2.2 MTT试验

MTT试验结果表明，鸦胆子油乳注射液的稀释液在临床使用浓度（0.4～1.2g/L，按油酸计）下具有一定的细胞毒性（图1）。结果支持鸦胆子油乳注射液的静脉配置需要在生物安全柜内进行，操作时建议按照化疗药物管理的要求执行。

2.3 药品不良反应

查阅CNKI数据库有关鸦胆子油乳与过敏的文献，已有鸦胆子油乳注射液所致过敏反应的文献报道[3,4]。未见鸦胆子油乳口服剂型相关的过敏反应报道。国家食品药品监督管理局药品评价中心采用回顾性研究方法，对国家药品不良反应监测数据库中的114例鸦胆子油乳注射液不良反应/事件报告表进行统计和分析[5]。结果显示，鸦胆子油乳注射液所致不良反应主要为变态反应。其中发热伴全身性损害、药物热最多（37.72%），其次为消化系统损害（25.44%），神经系统损害为9.65%，过敏性休克发生率为7.89%。该研究团队收集了数个生产厂家的鸦胆子油乳注射液药品说明书，发现对于药品不良反应的描述均为：“本品无明显毒副作用，但有少数患者有油腻感，恶心，畏食等消化道不适的反应”，对于可能引起的发热、寒战、口干、腹泻、腹痛、注射部位疼痛以至过敏性休克等严重不良反应均未提及。本调查中未发现使用鸦胆子油乳注射液引起的不良反应，可能与该院有较好的临床用药监测、药品冷链管理及研究期限偏短有关。

3 结 语

我们开展了为期一个月的对鸦胆子油乳注射液的临床药物利用调查，并结合文献总结了鸦胆子油乳制剂的不良反应。研究发现，鸦胆子油乳注射剂在该院临床应用基本合理，该院有良好的临床用药监测和药品冷链管理系统。审方药师在过敏体质者慎用中药注射剂方面发挥了重要作用，在“虽然符合功能主治，但超适应症用法”方面尚有进一步的改善空间。采用MTT法初步考察和证实了鸦胆子油乳临床给药剂量下静脉输液具有一定的直接细胞毒性，建议临床静脉配置在生物安全柜进行，按抗肿瘤药物配置职业防护要求进行操作。

[1] 卫生部、国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局.关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知-卫医政发[2008]71号.2008.

[2] 党小平,陆兔林.GC测定鸦胆子油软胶囊中油酸的含量[J].南京中医药大学学报,2008,24(1):56-57.

[3] 周荣丽.鸦胆子油乳注射液致过敏样反应4例[J].中国药物警戒, 2010,7(4):249.

[4] 倪江洪.鸦胆子油乳注射液致过敏反应1例[J].中国药师,2006, 9(4):997.

[5] 居靖,李晓娟.114例鸦胆子油乳注射液不良反应/事件分析[J].中国药物警戒,2009,6(10):606-609.

R91

A

1671-8194（2013）27-0268-03

浙江省中医药科研计划（编号：2011ZA057）；浙江大学科研项目（H20111557，H20130629）

*通讯作者