NAD依赖性脱乙酰酶SIRT2参与程序性坏死

越来越多的证据表明，细胞坏死并非是无序和非调节性事件，而是按照特定的分子程序进行的病理过程。已知死亡配体，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)，通过形成含有受体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1，RIP1)和受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3，RIP3)的复合物而激活坏死进程，然而如何调控复合物的形成目前知之甚少。美国科学家近来对此进行研究发现，NAD依赖性脱乙酰酶SIRT2能与RIP3发生结构性结合，若造成小鼠SIRT2的缺失或者沉默SIRT2的表达则能阻止RIP1-RIP3复合物的形成。此外，用遗传学或药理学的方法抑制SIRT2的活性可阻止由TNF-α诱导的细胞坏死。进一步的研究证明，RIP1是SIRT2依赖性脱乙酰化作用的重要靶点。使用增益或缺失功能的突变体也证明，将RIP1第530位的赖氨酸乙酰化可调节RIP1-RIP3复合体的形成和TNF-α刺激的细胞坏死。在缺血再灌注损伤过程中，RIP1出现SIRT2依赖性脱乙酰化。此外，Sirt2－/－小鼠或用SIRT2特异性抑制剂治疗的野生型小鼠，其心脏均明显表现出对缺血再灌注损伤的耐受现象。这些结果表明，SIRT2是程序性坏死的重要调节分子，其抑制剂可能对治疗坏死性损伤(例如缺血性卒中和心肌梗死)有效。