JAK/STAT、SOCS信号转导通路与动脉粥样硬化研究进展

陈 浩 苏 伟 龚少愚 李七一 陆 曙 (无锡市中医医院心血管科，江苏 无锡 2400)

酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)途径是细胞因子信号转导的重要途径之一，不仅参与炎症反应，同时也与氧化应激、细胞损伤、凋亡等密切相关〔1〕。研究表明JAK/STAT信号通路及其负调控因子细胞因子信号转导抑制子(SOCS)与动脉样硬化(AS)的发生发展有密切的关系〔2〕。本文就JAK/STAT信号通路及负调控因子SOCS与AS发生、发展及防治作一综述。

1 JAK/STAT、SOCS的结构特点

JAK 包括4个家族，JAK1、JAK2、JAK3和 TYR2。STAT家族包括 7 个成员，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。JAK/STAT信号转导过程是细胞膜上细胞因子受体与相应的配体结合，形成同源或异源二聚体，胞质中的JAK位于适当胞质的空间位置而相互磷酸化，激酶活化后使受体链酪氨酸残基磷酸化，STAT通过SH2结构域结合到受体复合物酪氨酸磷酸化的特异位点上，此时JAK接近STAT并使STAT的一个羟基酪氨酸磷酸化而激活STAT，STAT活化后与受体分离，形成同源或异源二聚体，转位至胞核，与其他转录调节剂相互作用，调控基因表达，通过胞核内酪氨酸磷酸酶和(或)通过蛋白降解，STAT脱磷酸化，从而终止信号传导〔3〕。

SOCS家族成员的蛋白质结构近似，均由N区(氨基端)、位于中央的SH2区和羧基端的SOCS盒组成。N区氨基酸序列和长度变异性较大，CIS、SOCS1～SOCS3的N区较短，约50～80个氨基酸残基，而SOCS4～SOCS7的N区则较长，最长可达380个氨基酸残基。SH2区含有SH2结构域，能与其他信号蛋白磷酸化酪氨酸残基结合。SOCS蛋白羧基端含有大约40个氨基酸残基组成的保守序列，即SOCS盒，亦可称为CH结构域(CIS homology domain)或 SC 结构(SSI C-terminal motif)〔4〕。

SOCS不仅是JAK/STAT信号通路的靶基因，也是该通路的负调控因子。SOCS蛋白主要通过3条途径抑制细胞因子信号通路:①利用和STAT相似的SH2结构域，竞争结合细胞因子受体胞质区的磷酸化Tyr位点，阻止转录因子STAT的活化而阻止STAT募集到细胞因子受体;②通过其SH2结构域与靶蛋白的磷酸酪氨酸结合，使JAK激酶的N末端失活而抑制信号转导;③通过C端的SOCS盒与elonginBC复合物和cullin2相互作用，将SOCS的信号蛋白如JAK和STAT等通过泛素蛋白酶体途径降解，从而阻断细胞因子的信号传递〔5〕。

2 JAK/STAT、SOCS信号转导通路与AS的关系

2.1 JAK/STAT、SOCS信号转导通路与AS斑块 AS斑块逐渐发展为易损斑块，继而破裂导致血栓形成，是导致急性冠状动脉综合征(ACS)发病的主要病理学基础〔6〕。目前研究易损斑块的实验动物模型多为家兔、小型猪、小鼠，但随着基因技术的兴起，各种基因敲除小鼠和转基因鼠作为研究AS的新模型，Apo E基因敲除小鼠与LDL基因敲除小鼠是较常用的动物〔7〕。

Gharavi等〔8〕发现P-STAT3主要位于AS斑块炎症区的内皮细胞核内，其他炎性细胞中比较少，而非炎症区几乎无PSTAT3。比较STAT3-/-小鼠(内皮细胞敲除STAT3的小鼠)和eSTAT3+/+小鼠 (野生型的小鼠)，STAT3-/-小鼠的斑块大小、巨噬细胞及P-STAT3的含量都明显比eSTAT3+/+小鼠的少，提示JAK/STAT信号通路在AS的发生发展中可能发挥重要作用。

Guadalupe等〔9〕通过免疫组化显示人颈动脉AS斑块肩部的炎症区域SOCS1和SOCS3明显增高，血管平滑肌细胞与巨噬细胞是表达SOCS1和SOCS3的主要细胞;与野生小鼠相比，ApoE基因缺陷小鼠AS斑块中SOCS1和SOCS3的基因与蛋白表达明显升高;SOCS过度表达可抑制STAT3活性，降低炎症基因表达和细胞增殖，而SOCS基因敲除可加速细胞炎症与增殖反应。

血管新生是AS斑块不稳定的关键因素，Li等〔10〕研究表明血管源性生长因子多效蛋白(PTN)可被促炎因子干扰素(IFN)-γ诱导，并在人AS斑块中高度血管化的区域表达，PTN在斑块巨噬细胞中的表达与STAT1密切相关，IFN-γ-JAK-STAT信号通路决定着PTN在单核/巨噬细胞中的表达，进而影响斑块稳定性与血管新生。

2.2 JAK/STAT、SOCS信号转导通路与血管平滑肌细胞(VSMC)VSMC增殖、迁移在心血管疾病的发生发展中起重要作用，是血管增殖性疾病发病的核心环节，是形成高血压、AS、经皮冠状动脉介入术后再狭窄等心血管疾病的共同病理基础之一〔11〕。

Gupta等〔12〕给小型猪喂养高脂饲料8 w，第4周时行冠脉球囊成形术，第8周时处死动物。留取冠状动脉标本，病理组织学显示损伤处有明显的新生内膜增殖，免疫组化表明新生内膜有平滑肌表达，增殖细胞核抗原明显增加;与对照组比较，新内膜中VSMC中的SOCS3表达明显减少，从而引起VSMC明显增殖，导致受损伤血管再狭窄。因此，冠脉成形术后损伤血管局部SOCS3基因表达可调控VSMC的增殖，有助于预防血管内皮细胞过度增生和再狭窄。

抑瘤素M(OSM)是巨噬细胞和T淋巴细胞的特异性细胞因子 ，可诱导组织因子在 VSMC中的表达。Albasanz-Puig等〔13〕研究表明OSM在AS斑块中表达，可能是通过JAK-STAT通路促进VSMC增生、迁移与细胞外基质合成，从而加速AS的进展。5-羟色胺(5-HT)是一种血管收缩剂和促细胞分裂剂，Banes等〔14〕研究发现在糖尿病患者VSMC表面存在着多种5-HT受体，其中1B和2B两种受体介导了JAK-STAT信号通路的激活，尤其以JAK1、JAK2及STAT1明显，并呈剂量依赖性，阻断此通路则可明显减弱5-HT的生理效应，从而为防治糖尿病的周围血管病变提供了新靶点。

由还原型辅酶Ⅱ氧化酶1(NAPDH oxidase-1，Nox-1)和还原型辅酶Ⅱ氧化酶4(Nox-4)介导的氧化应激在AS疾病中起着重要作用。Manea等〔15〕将VSMC在IFN-γ中培养24 h，发现使用JAK/STAT抑制剂明显减少依赖IFN-γ上调的Nox的活性与Nox-1、Nox-4的表达;STAT1、STAT3短暂的过表达可增加每个亚基的启动子活性，阻断JAK/STAT信号通路可减少Nox亚基的转录。结果表明在人VSMC中 JAK/STAT信号通路是调控Nox-1与Nox-4关键因子，阻断JAK/STAT信号通路和Nox介导的氧化应激反应有可能成为减轻AS的有效治疗措施。

2.3 JAK/STAT、SOCS信号转导通路与炎症因子 1999年Ross〔16〕提出AS是一种炎症性疾病的理论逐渐取得人们的认同，炎症反应贯穿了AS病变启动、进展和转归过程中，黏附分子、趋化因子和促炎因子、抗炎因子在AS发展的调节中起关键作用。

白细胞介素(IL)-6是一种多效能细胞因子，其结合可溶性IL-6受体(sIL-6R)形成 IL-6/sIL-6R复合物 ，继而活化细胞膜表面的gp130，诱导STAT3活化，即IL-6信号转导〔17〕。IL-6可在人、ApoE基因敲除小鼠的AS斑块中表达，是冠心病的独立危险因素〔18〕。Recinos等〔19〕报道给低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷小鼠高脂饲料喂养并注射血管紧张素Ⅱ诱导AS易损斑块形成，留取主动脉进行培养，结果发现主动脉外膜的IL-6含量最多，在外膜的IL-6表达明显增高，免疫组化表明磷酸化的STAT3(P-STAT3)在内膜及中层均有染色，而在LDL受体缺陷与IL-6受体同时敲除的小鼠P-STAT3在内膜及中层都无染色，说明IL-6在调控位于下游的JAK/STAT3信号表达起重要作用。

Taleb等〔20〕研究在 LDL基因缺陷小鼠 T细胞中去除SOCS3基因，检测AS斑块中IL-10与IL-17增加，诱导抗炎的巨噬细胞产生，IL-17的产生抑制了血管炎症和AS斑块进展。给LDL基因缺陷小鼠注射IL-17可减少血管内皮细胞黏附分子(VCAM)-1表达和血管T细胞的渗入，明显地限制了AS斑块的进展。相反地，SOCS3在T细胞中过表达减少了IL-17的生成，加速了AS的进展。在人的AS斑块中，P-STAT3和IL-17的水平增加有助于斑块稳定。

目前认为三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)的主要作用是将细胞内胆固醇和磷脂转运至细胞膜外并与载脂蛋白A1结合，形成新生高密度脂蛋白(HDL)颗粒，启动胆固醇逆转运过程。肝X体(LXR)能诱导负荷脂质细胞ABCA1的表达。Hao等〔21〕研究IFN-γ可在转录与翻译水平下调ABCA1的表达，并呈剂量依赖性。给人巨噬细胞(THP-1细胞)予IFN-γ处理发现细胞胆固醇流出量减少，胆固醇含量增加;LXRα经IFN-γ处理表达也被下调;使用LXRα激动剂激活LXRα后可代偿被IFN-γ下调的ABCA1表达，而使用siRNA阻断LXRα对ABCA1的下调比 IFN-γ更显著。IFN-γ可诱导 P-STAT1和STAT1α在细胞核的表达，使用JAK抑制剂AG490可阻断其表达。应用 siRNA阻断 STAT1可进一步增强 IFN-γ对 LXRα mRNA的下调。AG490和STAT1 siRNA可减少IFN-γ对ABCA1表达和胆固醇流出的影响。结论认为IFN-γ首先通过JAK/STAT通路下调LXRα表达，然后减少源自巨噬细胞的泡沫细胞中ABCA1表达和胆固醇流出。

3 总结与展望

最近几年，JAK/STAT、SOCS信号传导通路与AS研究方面取得了一定进展，但其在AS发生发展过程中的作用机制还不完全清楚，尚需进一步探究该信号通路及其负调控因子与AS的关系及作用。随着对JAK/STAT信号传导通路机制的进一步阐明，因而具有良好的应用前景，JAK/STAT、SOCS信号传导通路可望成为AS疾病预防和治疗的新靶点。

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