右美托咪定在老年人术后认知障碍应用的研究进展

万 利 金立民 崔常雷 金 梦 韩树海

(吉林大学白求恩第一医院麻醉科，吉林 长春 130021)

术后认知功能障碍(POCD)是指手术后出现的记忆能力下降、注意力不能集中等认知功能改变，严重者还会出现人格改变和社会行为能力下降。多数为可逆性损害，持续数周到数月，少数可转变为永久性损害。老年患者由于体质减退，对手术的耐受能力减低，术后发生POCD更是增加术后并发症的发病率及死亡率〔1〕。从Bedford于1955年首次发现并报道了认知功能下降以来，人们发现POCD的发病群体主要为老年患者，并且有较高的发病率。右美托咪定(DEX)是一种新型高效高选择性的α2-受体激动剂，具有镇静镇痛，抗交感作用，抑制应激反应，抑制炎症作用，且不抑制呼吸功能，广泛应用于麻醉重症监护领域〔2〕。近年来，越来越多的研究表明DEX可改善老年认知功能，降低POCD的发病率。本文就DEX对老年人POCD应用作一综述。

1 POCD的研究现状

目前大量研究显示POCD的发生机制虽不清楚，但人们研究发现病因相关因素主要有高龄、手术创伤、术中病理生理改变、炎症反应麻醉方法、麻醉药物等。

1.1 年龄 在众多病因相关因素中，年龄是POCD的公认危险因素。在Moller等〔3〕对1 218例非心脏手术的老龄患者调查发现中，术后7 d和术后99 d的POCD发生率分别为25.8%和9.9%，而同期176例对照组的POCD的发生率分别为3.4%和2.8% ，具有显著的统计学差异，他们认为年龄是长期POCD的主要危险因素。Monk等〔4〕用同样的研究方法对1 064例老年患者调查中也证实了同样的结论，同时发现老年组患者(＞60岁)相对于其他组(＜60岁)患者，POCD的不但发病率高，且恢复较慢，是术后第1年死亡率增加的因素。有研究对各年龄段发病率进行比较发现，年龄＞65岁老年患者POCD发生率是年轻人的2～10倍，年龄＞75岁老年患者POCD发生率比年龄65～75岁的患者高3倍。推测原因主要是与老年患者中枢神经系统功能减退有关，老年患者神经细胞数量进行性减少、脑血管硬化、脑血流量减少、脑代谢率下降、脑功能逐渐衰退，这些生理上的退行改变可能更容易导致老年患者发生POCD〔5〕。

1.2 手术 手术对老年患者的POCD的发生率有明显影响。POCD好发于心脏手术、髓关节置换等大手术后。有研究显示体外循环心脏直视手术后如冠状动脉搭桥术后，高达80%的病人术后出现POCD，并且持续数月〔6〕。而非心脏手术患者中，术后POCD的发病率和很高，如骨科大手术为13% ～41%，上腹部手术为7% ～17%。手术越大，时间越长，所产生的创伤应激及炎症反应也越大，术后POCD发生率也越高。

手术造成的炎症反应也是引起POCD的重要因素。临床研究显示，髋关节骨折患者术后1 w内外周血肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-6等炎性因子在均存在不同程度的升高，术后48～60 h达到峰值，同时发现较高的IL-6水平与认知功能受损相关〔7〕。老年患者冠状动脉术后血IL-6和C反应蛋白(CRP)浓度的升高与1 w和3个月的认知功能受损相关〔8〕。在Sparkman等〔9〕研究中发现，血中IL-6水平和海马中的IL-6转录也是增加的，并且IL-6已被证明可促进IL-1β介导的炎症反应，导致海马依赖性的记忆障碍。而越来越多的研究显示炎症反应尤其是与认知相关的海马炎症与POCD密切相关。实验显示经历较小手术的老龄小鼠海马部位IL-1β的表达增强，并与认知功能下降相关。Cibelli等〔10〕在研究 IL-1β对老鼠POCD作用中，发现手术可引起海马的记忆障碍，与神经小胶质细胞增生及其与IL-1β在海马的复制和表达有关。Barrientos等〔11〕研究显示海马依赖性的记忆障碍与术后1 d和4 d的海马IL-1β升高相关，并且脑池内给予IL-1受体拮抗剂，则可降低大鼠的POCD的发生率。临床上给予氟比洛芬酯通过抑制炎症反应，降低了老年患者术后早期促炎细胞因子ILIβ、IL-6和 TNF-α 的释放，降低 POCD 的发生率〔12〕。

1.3 麻醉

1.3.1 麻醉类型 对于麻醉方法与POCD的相关性，曾有人认为全麻POCD发生率要高于椎管内麻醉和局麻患者，然而，近年来，越来越的研究趋向于麻醉方法与POCD的相关性较小。Rasmussen等〔13〕对438例老年患者研究显示，全麻组与局麻组术后1 w发病率为19.7%和12.5%，然而术后3个月POCD的发病率为14.3%和13.9%，结果显示局麻可能降低术后早期的POCD的发病率，然而对于长期(＞3个月)的POCD的发生率影响来讲，局麻和全麻没有差别。潘丽峰等〔14〕研究对比发现接受腹部手术的老年患者中，全麻组和全麻-硬膜外组之间术后1 w POCD的发病率无统计学意义，认为术后早期的POCD与麻醉方法无相关性。而Wu等〔15〕通过对Pub Med数据库的文献进行的META分析显示与全麻相比，椎管内麻醉并不能降低老年患者的POCD的发病率。

1.3.2 麻醉药 苯二氮艹卓类药物通过激动网状系统和边缘系统突触后膜上的GABA受体，发挥镇静作用，并可产生顺行性遗忘作用。术前应用苯二氮艹卓类药物与POCD的关系，国际POCD研究小组进行研究发现老年患者应用苯二氮艹卓类不增加POCD的发生率。研究显示吸入性麻醉药会影响老年患者认知功能，Culley等〔16〕发现大鼠吸入异氟烷后，老年大鼠的记忆障碍可持续数周。Jevtovic等〔17〕研究显示咪达唑仑与异氟烷联合使用会造成幼年大鼠大脑部分区域神经细胞的凋亡，从而产生海马区域记忆认知功能障碍。最近有研究〔18〕显示，异氟烷通过抑制海马区α4β2亚型乙酰胆碱受体来抑制长时程记忆(LTP)，推测这是异氟烷对认知功能障碍的机制之一。有研究显示DEX可以抑制异氟烷诱导的新生鼠的海马区神经元凋亡，减轻异氟烷可能导致的长期记忆障碍〔19〕。

2 DEX在老人年POCD保护作用

2.1 DEX在POCD中作用 DEX是一种新的肾上腺素受体α2高选择性的激动剂，主要激动α2受体后GABAA抑制突触前去甲肾上腺素的释放，降低突触后膜的兴奋性，来发挥其镇静，镇痛，抑制交感神经活性，抗焦虑等药理学作用，还能够维持血流动力学稳定，同时减少手术麻醉药的用量，减弱呼吸抑制的特点。近些年有研究表明DEX可以明显改善麻醉手术后患者认知功能障碍的发生，降低POCD的发生率。方梅等〔20〕在对60例老年全髋置换术患者研究中，通过与对照组的比较，发现术中，术中分别持续泵注DEX托咪啶可明显改善患者术后的认知功能，降低术后早期POCD的发生率。Chen等〔21〕在老年患者腹腔镜胆囊切除术中也证实了DEX能改善术后认知功能，其机制尚不清楚。研究者推测这与DEX抑制应激反应，抑制炎症反应，保护脑组织有关。

2.2 可能作用机制

2.2.1 抑制应激反应 在手术中，手术创伤，麻醉等常常引起机体的应激反应，主要表现为一系列神经内分泌反应，其中主要是交感-肾上腺髓质系统兴奋引起儿茶酚胺大量释放和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统分泌的促肾上腺皮质激素、肾上腺糖皮质激素释放使体内的皮质醇浓度升高。研究显示POCD与皮质醇浓度密切相关。Rasmussen等〔22〕研究显示术后皮质醇浓度升高与POCD密切相关，Ji等〔23〕也证实术后血皮质醇浓度升高与POCD密切相关。在认知功能中，海马细胞起着重要的作用，而之前有人已经发现皮质醇对大脑海马细胞会产生可逆性的损害，而长期皮质醇升高则会导致海马细胞永久性损害。所以抑制术中应激反应，降低皮质醇的分泌则有益于降低老年患者的POCD的发生。而DEX为α2受体激动剂，DEX可激动交感神经末梢的突触前α2受体并抑制NE的释放。大量研究〔24～26〕显示术前给予DEX可以抑制手术中的应激反应，抑制交感-肾上腺素轴反应降低血皮质醇浓度升高，使血皮质醇的浓度处于相对稳定的水平，这可能是DEX降低POCD的发生的作用机制之一。

2.2.2 抑制炎症反应 POCD的致病机制虽然不清楚，但最近有人提出了炎症反应学说，推测炎症是POCD发生的主要机制之一。他们认为手术、麻醉的因素引发机体的无菌炎症，大量产生的炎症因子如TNF-α，IL-1，IL-6等，这些炎症因子，可直接或间接透过血脑屏障，促进细胞膜通透性导致水肿，干扰神经系统，影响突触连接的功能，同时这些炎症因子也可激活中枢神经系统中的小胶质细胞，后者也分泌炎症细胞因子、活性氧、兴奋性类毒素、趋化因子和神经毒素，加重炎症反应，抑制海马区的神经元的功能，产生认知功能障碍。

大量研究显示DEX可抑制炎症反应。Kawasaki等〔27〕在体外培养人全血细胞实验中，证实DEX可以抑制脂多糖(LPS)诱导的促炎因子的产生。实验中DEX抑制了TNF-α、IL-6、IL-8、高迁移率族蛋白(HMGB-1)生成。作者推测DEX通过肾上腺α-2受体途径和抑制核因子κB的激活作用产生抑制促炎介质生成作用。而Peng等〔28〕体外培养的小胶质细胞时，给予10 μg/kg以及100 μg/kg时DEX会对小胶质细胞的激活以及炎症因子的释放产生抑制作用。

在炎症反应中，HMGB-1作为细胞释放的潜在性损伤关联分子模式(DAMP)，常常会触发TLR-4的表达，介导细胞炎症反应。HMGB-1与TLR-4结合后激活细胞的促炎因子TNF-α和IL-1β的合成。Vacas等〔29〕研究显示HMGB-1同样可以激活循环中的巨噬细胞，并且趋化作用到脑组织中，产生海马炎症反应，造成大鼠术后POCD。最近，Wang等〔30〕研究显示参与老年大鼠的POCD的发病机制的海马区小胶质细胞是通过TLR4途径激活的，活化后的小胶质细胞增加了促炎因子TNF-α、IL-1β的表达。Gu等〔31〕研究显示右美在肾缺血再灌注损伤中可抑制TLR-4介导的炎症反应。在实验中证明了DEX可降低缺血组织的HMGB-1水平，抑制缺血组织细胞的TLR-4受体的表达，进而减轻炎症造成的组织损伤。Chang等〔32〕在体外培养的巨噬细胞中，给予DEX可抑制脂多糖诱导巨噬细胞活化，同时抑制巨噬细胞的HMGB-1的表达及HMGB-1从细胞核转运到胞质中，抑制了炎症反应的发生。所以推测DEX可能是抑制机体外周炎症反应及中枢海马区炎症反应，降低POCD的发生率。

临床研究上，刘海林等〔33〕在麻醉诱导前，DEX组经10 min静脉输注 DEX 托咪定1 μg/kg，随后以0.4 μg/kg的速率输注至术毕，测定血清TNF-α、IL-6和IL-8浓度，发现DEX可以减轻围术期的炎症反应，有研究表明，体外循环下冠状动脉旁路移植术患者发生POCD，与体外循环及心肌缺血/再灌注诱发的炎性反应有关。由此推测，这可能是DEX有益于减轻POCD的机制之一。章玲宾等〔34〕研究显示DEX在颅脑手术患者围术期可以抑制IL-6、IL-8的生成，促进IL-10的生成，说明DEX具有调节炎症反应，减轻围术期中的脑损伤的作用。而方梅等〔35〕临床研究证明采用DXE进行术中镇静组老年患者中，其镇静作用良好，术后神经精神测试评分下降少，术后1 h IL-1β、IL-6、TNF-α水平基本恢复到术前，POCD发生率小于对照组，这证实了DEX促进了抗炎细胞因子的激活，使机体产生适度的免疫应答，减少了神经元的炎症反应，从而对POCD的发生起到一定的干预作用。

2.2.3 其他 李爱梅等〔36〕研究显示术中持续泵注DEX可提高老年患者的术后早期MMSE评分，降低POCD的发生率。作者推测可能与降低血中S100β、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度有关。

综上所述，在老年患者POCD发病率较高的医疗环境中，DEX抑制术中应激反应，抑制炎症反应，降低老年患者POCD发病率。但其作用机制仍需研究，缺乏大规模研究DEX的临床治疗最佳剂量。

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