血管性痴呆的治疗进展

张 楠

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是脑血管病导致脑损害所引起的获得性智力障碍的一种临床综合征，是继阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)后导致中老年人痴呆的第二大病因，占老年期痴呆患者的20%～30%[1]。我国65岁以上的老年人中VaD的患病率约为1.1%[2]。然而目前VaD的治疗手段不多，而且治疗效果也相当有限，因此VaD严重影响着中老年人的健康，并给家庭和社会带来了沉重的负担。本综述分析了VaD的发病机制，汇总了近年来治疗VaD的大型临床试验，探讨了VaD的治疗现状和前景。

1 VaD的发病机制

VaD的发病机制可认为是血管病变后引发的一系列分子和结构的改变，包括血管机制、兴奋性毒性和突触传递受损、炎症反应、氧化应激等。

1.1 血管机制 传统的多发梗死性痴呆的概念已经被修正，目前认为VaD可由多种类型的血管病变所引起，包括皮质下缺血性小血管病、皮质梗死、缺血-低灌注、脑出血等[3]。缺血性脑血管病导致的痴呆更为常见：相关的单个或多发性梗死，如边缘叶梗死，破坏重要的高级神经活动中枢；小的皮质下梗死破坏皮质-皮质下环路；弥漫的白质损害影响皮质下的神经网络。此外，长期慢性脑灌注不足和代谢障碍也与血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)的认知损害密切相关[4]。因为有共同的血管危险因素，这几种病变可以混合发生。

1.2 兴奋性毒性和突触传递受损 中枢神经系统约70%的兴奋性突触是由谷氨酸激活的，在突触后细胞膜上谷氨酸作用于3种类型的离子受体，分别是N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)及红藻氨酸盐受体(Kainate receptor，KAR)。激活NMDAR的作用主要是导致钙离子内流，而激活AMPAR和KAR的作用是导致钠离子内流及钾离子外流。NMDAR通道对钙离子的高通透性，使其具有重要的生理和病理意义。生理状态下，钙离子的内流激活了细胞内信号路径，可以诱导长时程抑制(long-term depression，LTD)和长时程增强(long-term potentiation，LTP)，促进学习和记忆过程。VaD早期缺血的情况下使兴奋性氨基酸增高，NMDAR过度激活产生兴奋性毒性，而后期由于神经元的坏死和凋亡，使NMDAR减少，出现突触传递受损。研究证实卒中和VaD存在NMDAR活化诱导的细胞死亡[5]。对脑缺血大鼠的研究发现，在缺血急性期NMDAR过度激活，大量钙离子内流导致细胞内钙超载，引起神经元的坏死和凋亡；但缺血后期NMDAR又出现下调，影响正常生理功能，使学习记忆过程受损[6]。

1.3 炎症反应 近几年很多研究关注于炎症反应与中枢神经系统疾病的关系，也证实了包括白介素(interleukin，IL)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等炎性递质与VaD的关系。Nilsson等[7]研究证实VaD患者血清CRP水平高于正常人群和AD患者。Zuliani等[8]研究发现，VaD和AD患者血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平明显高于正常对照，尤以IL-6水平在VaD患者中升高明显。其他研究也证实了IL-6与VaD的关系，且认为与VaD患者的功能损害密切相关[9]。在意大利的一项随访4年的老年人群的队列研究发现，同时存在CRP和IL-6水平升高是VaD的一个危险因素[10]。还有研究发现VaD患者血清IL-18和TGF-β1升高[11]。这些关于VaD患者血清中炎性递质的研究提示炎症反应在VaD的病理过程中有一定的作用。一些尸检的病理研究同样发现了相关部位血清蛋白、巨噬细胞和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的存在。慢性缺血患者，由于血-脑脊液屏障的破坏，在血管周围可以见到含有环氧合酶-2(Cox-2)等炎性递质的小胶质细胞、巨噬细胞和外渗的蛋白[12]，MMP在巨噬细胞和活化的星型胶质细胞中也是增多的[13]。缺氧-低灌注可以使白质中缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1alpha，HIF-1α)增多，该因子可以诱发炎症反应[14]。MMP在神经系统炎症的情况下是增高的，而VaD患者脑脊液中MMP水平也是增加的[15]。影像学研究也发现，在髓鞘脱失的区域可以见到活化的星型胶质细胞、小胶质细胞和纤维蛋白原[16]。由此可见，炎症反应在VaD的病理过程中具有重要作用。

1.4 氧化应激 氧化应激是体内氧化性成分与抗氧化成分失衡造成的过氧化状态，可加速人体的老化，并与许多疾病的病理过程相关。氧化应激对VaD的作用已经不是新的观点了，脑缺血后自由基含量增加很早就已被证实[17]，氧化应激在动脉硬化的发生过程中也起到了重要作用[18]，而卒中和动脉硬化本身就是VaD最大的危险因素。研究发现，与同年龄的正常人比较，VaD患者血清中很多水溶性(如维生素C)和脂溶性(如维生素E)的抗氧化成分水平都是降低的，而血清中过氧化产物丙二醛的水平是升高的[19]。Gackowski等[20]发现VaD和AD的混合性痴呆患者脑脊液中8-氧-2-脱氧鸟苷和8-羟鸟嘌呤等氧化性DNA损伤产物明显升高。这些研究均提示氧化应激在VaD的发病过程也同样有着重要意义。

2 VaD的治疗现状与展望

近几年对胆碱酯酶抑制剂、美金刚、胞磷胆碱、尼莫地平、脑活素等药物对VaD的治疗作用进行了大量的临床试验，其中以胆碱酯酶抑制剂的研究最多。一项24周的研究证实，无论海马是否萎缩，多奈哌齐治疗后的VaD患者认知功能均好于对照组，而总体功能和日常生活能力与对照组无明显区别[21]。Wilkinson等[22]研究证实，在双盲随机对照试验开始时即接受多奈哌齐治疗的VaD患者认知功能要好于24周后开放标签研究中再转为多奈哌齐治疗的患者。一些较早期的研究认为多奈哌齐对VaD患者的认知功能和日常生活能力都有一定的改善[23-24]。最近的研究证实加兰他敏可以改善VaD患者的执行功能等认知功能，而对总体功能和日常生活能力无明显作用[25]。与其他胆碱酯酶抑制剂相似，卡巴拉汀对75岁以上的VaD患者认知功能有所改善，而对年轻的VaD患者无明显效果，可能因为高龄患者更容易合并AD，所以对胆碱酯酶抑制剂反应较好[26]。Kavirajan等[27]做的一个Meta分析显示，胆碱酯酶抑制剂只对VaD患者的认知功能有轻微的益处，而对日常生活能力和行为异常都无明显的改善，故不推荐常规使用这些药物治疗VaD。尽管皮质下血管病变使胆碱能纤维受损为胆碱酯酶抑制剂治疗VaD的有效性提供了合理的理论支持，但其中的一些益处很可能与VaD患者潜在的AD病理改变有关。

美金刚在英国和法国分别进行了MMM500和MMM300的研究，证实可以改善VaD患者的认知功能，特别是对小血管病变的VaD[28]。对皮质下VaD的随机对照研究发现，尼莫地平能够明显改善患者的认知功能，可能对VaD的高危人群有保护作用[29]。通过神经心理学量表和脑电图的评估证实，连续4周的脑活素治疗对VaD的认知功能和脑电活动有明显的改善[30]。而长效胞磷胆碱治疗VaD的研究未能发现其对患者的认知损害具有改善作用[31]。

尽管有的研究证实了某些药物能改善VaD患者的认知功能，但由于总体功能和日常生活能力的改善不明显，且有些药物对VaD患者的安全性还未确定，故目前仍未被美国食品药品管理局批准用于VaD的临床治疗。这也与VaD本身的疾病特点有关，与AD不同，VaD存在很大的异质性，使研究纳入的受试者存在较大差异。而且VaD是由于脑血管病引起的一系列级联反应造成的神经损伤，故持续存在的脑血管病和脑灌注不足也使疾病的发展变得更为复杂。因此，VaD的治疗应该是多靶点的，有效药物的筛选还需要设计更为严谨的临床试验进一步探索。

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