天然抗氧化剂柔花酸治疗糖尿病作用及其作用机制研究进展

张䶮之，李学军

（1.新疆医科大学基础医学院药理学教研室，新疆 乌鲁木齐 830011；2.北京大学医学部药理学系，北京 100191）

鉴于口服降糖药的不良反应及继发耐药现象，越来越多的学者开始寻找治疗糖尿病的天然化合物。柔花酸（ellagic acid，EA）广泛存在于石榴和草莓等水果和一些中草药中，具有抗炎［1］、免疫调节［2］、抗肿瘤［3］、抑制肝纤维化［4］和抗胰腺纤维化［5］等药理作用。近年来对EA抗糖尿病作用的报道较多。本文对其抗糖尿病作用及其作用机制的研究进展进行综述。

1 对糖代谢的影响及相关机制

据报道，给糖尿病小鼠饲喂EA 6周能降低血糖和血浆糖化血红蛋白水平，升高血清胰岛素水平［6］。高碳水化合物高脂饮食诱导的代谢综合征模型大鼠基础血糖水平升高，葡萄糖耐量受损；给予EA 8周后可使空腹血糖水平降低，口服糖耐量曲线下面积也明显降低［7］。

1.1 抑制α－葡萄糖苷酶活性，降低餐后血糖

餐后高血糖是糖尿病大血管并发症的独立危险因子，调控餐后血糖比调节空腹血糖更有意义。对近年来报道的47种化合物进行的筛选实验发现，EA、齐墩果酸、熊果酸、没食子酸和绿原酸等是抑制α－葡萄糖苷酶的活性成分［8］，有助于控制餐后血糖。研究表明，草莓中的EA能抑制α－淀粉酶［9］和血管紧张素转换酶活性，是具有抗高血糖和抗高血压潜能的天然化合物。

1.2 抑制ATP敏感 K＋通道（ATP sensitive potassium channel，K＋ATP）

胰腺β细胞膜电位能迅速感应葡萄糖浓度的变化而发生复杂的电爆发活动。那格列奈（nateglinido）和格列美脲（glimepiride）类药物能与胰腺β细胞K＋ATP相互作用，阻断钾外流，促进胰岛素分泌，但不良反应限制其应用。K＋ATP通道的分子对接实验研究显示，天然化合物EA能调节K＋ATP11通道［10］，与那格列奈和格列美脲相比显示出更高的钾通道结合值。随后的体内药代动力学和毒性分析显示，EA是一个很有价值的先导化合物。体内研究表明，给予EA 6周能提高糖尿病小鼠血浆胰岛素水平［6］，降低血糖水平。但EA是否通过作用于K＋ATP通道或其他机制促进胰岛素分泌尚不明确。

1.3 抑制酪氨酸磷酸酶1β活性

酪氨酸磷酸酶1β是胰岛素信号转导途径的负调控蛋白，野生型酪氨酸磷酸酶1β基因敲除小鼠对胰岛素敏感性和葡萄糖耐受力增强，并且给予高脂饮食后也不会患饮食诱导性肥胖症，现在被认为是治疗糖尿病的一个重要靶标。研究发现，与多酚类化合物原儿茶酸、原儿茶（酚）醛和咖啡酸相比，在体外实验中EA可强烈抑制酪氨酸磷酸酶1β的活性，具有治疗糖尿病的潜在价值［11］，但尚缺乏体内研究数据。

1.4 激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（per oxisome proliferator－activated receptorγ，PPARγ）

PPARγ是葡萄糖和脂类代谢的关键因子，是改善糖耐量的重要靶点分子。近来发现，适量饮用红酒可降低心血管疾病、炎症和糖尿病等疾病的发病率。研究表明，100 ml红酒相当于1.8～18 mg罗格列酮（rosiglitazone，治疗2型糖尿病的PPARγ激动药）。经气相色谱和质谱分析鉴定，EA和没食子酸表儿茶素是红酒的主要活性成分。进一步研究表明，EA对PPARγ的亲和力与罗格列酮相似［12］，IC50值为0.57 nmol·L－1。

2 对脂代谢的影响和相关机制

2.1 降血脂

有报道，EA能显著降低糖尿病小鼠血清甘油三酯水平［13］。EA可降低代谢综合征模型大鼠血浆胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平，恢复肉毒碱棕榈酰转移酶1活性［7］，进而改善脂肪酸的β氧化代谢，可作为饮食添加剂对抗高脂诱导的代谢综合征。有学者将EA与辅酶Q10混合成混悬液或制成纳米毫微球，ig给予高脂血症大鼠，EA显示出持久降低胆固醇的效应，能显著降低甘油三酯［14］和血糖，而且纳米毫微球制剂以更小剂量显示出更好的降脂降糖活性。

2.2 抗动脉粥样硬化

糖尿病患者往往伴有脂代谢紊乱，低密度脂蛋白氧化是动脉粥样硬化和相关心血管疾病发病的关键环节。EA能显著抑制氧化型低密度脂蛋白（oxidative low density lipoprotein，ox LDL）的形成［15］，减少ox LDL诱导的蛋白激酶C的活性和表达，强烈抑制细胞外信号调节激酶的磷酸化及NF－κB的活化，对抗ox LDL介导的对PPARγ表达的抑制作用，显著抑制人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的表达，从而稳定动脉硬化斑块，防止进一步纤维化病变。研究表明，EA的这些保护作用是通过调节蛋白激酶C／细胞外信号调节激酶／PPARγ／NF－κB途径实现的［16］。EA能降低鼠类巨噬细胞的脂摄取，阻止ox LDL诱导的泡沫细胞的形成，而且在脂负荷的泡沫细胞上EA 5μmol·L－1可以加速肝孤核受体X受体－α的转录和表达，EA≤5μmol·L－1即能上调PPARγ和腺苷三磷酸结合盒转运体－1，从而促进胆固醇的细胞流出［17］。因此，富含EA的草莓等饮食干预可能是阻止动脉硬化发展的重要措施，对糖尿病患者有益。

2.3 促进抵抗素降解

脂肪细胞因子——抵抗素（resistin）被认为是2型糖尿病与肥胖交联相关的关键靶点分子。研究显示，石榴果实提取物能显著降低卵巢切除小鼠血清抵抗素水平［18］，而且在3 T3－L1脂肪细胞上该提取物能显著减少抵抗素的分泌，细胞内抵抗素蛋白水平显著下降，但不影响其mRNA的表达，提示石榴果实提取物的作用主要是在蛋白水平促进了抵抗素的降解。进一步研究发现，其主要成分EA显示出同样的促进脂肪细胞内抵抗素蛋白降解，减少脂肪细胞分泌抵抗素的作用，从而显示出潜在的抗糖尿病作用。

3 改善糖尿病并发症及相关机制

3.1 抗非酶糖基化作用

非酶糖基化作用是还原糖和蛋白质氨基之间复杂的级联反应，生成的高级糖基化终末产物能改变蛋白质结构与功能，高血糖状态能加速高级糖基化终末产物的形成，高级糖基化终末产物的累积与糖尿病及其并发症密切相关。EA被证明是一个具有抗糖基化特性的天然物质，能够抑制果糖、核糖和丙酮醛等各种糖基造成的血红蛋白、晶状体总可溶蛋白、白蛋白和溶菌酶等多种蛋白高级糖基化终末产物的形成［19－21］，其机制主要是通过清除二羰基化合物从而抑制羧乙基赖氨酸基团的形成。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱实验进一步证实，EA阻止糖基化作用介导的β片层结构的形成［19］。晶状体器官培养实验显示，EA还能有效地抑制高级糖基化终末产物介导的晶状体浑浊。

3.2 抑制醛糖还原酶（aldose reductase，AR）活性

AR在糖尿病并发症如白内障、肾病和神经病变中扮演了重要角色。国内学者从板栗总苞中分离出的4个成分均显示出很好的抑制AR活性作用，其中EA活性尤为显著，IC50为0.02μmol·L－1［22］。EA能抑制大鼠晶状体、肾和人类重组体AR的活性，在半乳糖饲喂的大鼠体内实验中，EA也表现出抑制AR活性作用，能够抑制晶状体半乳糖醇的蓄积［20］。给链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠每天饲喂EA 50，75和100 mg·kg－1，可显著抑制其红细胞、晶状体和坐骨神经中山梨醇的聚积，其中75 mg·kg－1作用最强。同时体外实验显示，EA 0.4 mmol·L－1对山梨醇聚积抑制率在晶状体为13.5%，在坐骨神经为31.6%［23］。糖尿病小鼠食用EA 12周，肾组织EA含量升高，肾组织AR和山梨醇脱氢酶的活性被抑制，AR mRNA的表达减少，肾羧甲基赖氨酸和山梨醇水平显著降低，同时EA剂量依赖性降低血浆尿素氮水平，提高肌酐清除率，降低尿糖化蛋白水平。以上研究表明，EA具有预防或减轻糖尿病性肾病的作用，对眼和神经具有保护作用［6］。

3.3 抗氧化应激

氧化应激是糖尿病、胰岛素抵抗和心血管疾病的共同发病基础［24－25］，介导多种信号转导障碍和多细胞多组织功能异常。研究发现，即使严格控制血糖保持正常仍旧无法避免糖尿病，血管并发症的原因就是氧化和抗氧化失衡［26］。氧化应激是高血糖状态前启动糖尿病大血管病变的中心事件，而降低患者体内的氧化应激还可明显改善胰腺β细胞结构和功能［27］，由此提出了抗氧化治疗糖尿病的新思路［28］。寻找并研究应用天然抗氧化剂防治糖尿病已成为糖尿病治疗的新方向。

3.3.1 抑制活性氧类（reactive oxygen species，ROS）产生

高糖状态下产生过多的ROS不但激活了几乎所有已知的与糖尿病微血管并发症发生发展有关的信号转导通路，如蛋白激酶C通路、多元醇通路、氨基己糖通路及高级糖基化终末产物形成，还可激活NF－κB上调黏附分子和炎症因子的基因转录［29］。EA不仅具有较强的抗脂质过氧化、抗诱变和捕捉自由基［30］的能力，对细胞内的氧自由基具有非常强的清除能力［31］，而且可以直接抑制ox LDL介导的人内皮细胞ROS的产生［32］。EA预处理人HaCa T角质细胞能显著抑制紫外线引起的ROS的形成［33］，从而抑制一系列后续继发反应。EA在糖尿病小鼠模型上显著降低心脏ROS和丙二醛水平［13］，维持心脏抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等的活性。因此，EA可作为保护细胞抗氧化应激防治糖尿病的重要辅助药物。

3.3.2 调节胞质接头蛋白（Kelch－like ECH associating protein 1，KEAP1）－NF－E2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2－related factor 2，NRF2）／抗氧化剂反应元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路

正常状况下NRF2被KEAP1控制在胞浆中，受到诱导刺激后，NRF2从KEAP1上解离下来，进入胞核与Maf蛋白形成异二聚体并与ARE结合，最终调控一些二相抗毒酶基因的转录，如谷胱甘肽－S－转移酶、血红素加氧酶－1和醌氧化还原酶等，保护机体免受致癌物和ROS等毒性物质的侵害。EA预处理人角质细胞发现，EA能明显下调KEAP1，增强NRF2核转位及转录活性，从而提高了血红素加氧酶－1和超氧化物岐化酶的表达，NRF2敲除会减弱EA的这种保护作用，说明EA通过KEAP1－NRF2／ARE抗氧化通路保护细胞抗氧化应激，从而减少内质网应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡［33］。EA 0.8 g·kg－1掺入饲料饲喂代谢综合征（肥胖、糖尿病和高血压）大鼠8周明显改善心室功能，改善心血管重构，能使心脏和肝抗氧化基因表达的关键转录调控因子NRF2蛋白水平恢复正常，恢复ARE介导的抗氧化基因的表达，显示EA在动物体内能通过调节抗氧化通路保护心脏和肝功能［7］。

3.3.3 提高对氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）表达和活性

高血糖能显著降低血浆PON1活性，降低抗氧化能力，2型糖尿病患者血清PON1活性显著低于正常水平，PON1活性与胰岛素抵抗指数呈显著负相关。用石榴汁或其主要多酚类成分孵育Hu H7肝细胞，EA能浓度依赖性地提高肝细胞分泌的PON1的活性，上调PON1蛋白和mRNA的表达，增强PON1启动子活性，从而保护高密度脂蛋白免于被氧化修饰，同时减少ox LDL的形成，并证明EA上调肝细胞PON1表达的作用部分是通过PPARγ－蛋白激酶A－c AMP途径实现的［34］。链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠大脑和坐骨神经PON1显著缺失，给予EA 4周能使PON1水平和活性恢复正常，大脑病理组织学变化明显改善，同时大脑和坐骨神经内丙二醛、氧化应激指数和一氧化氮水平显著降低，过氧化氢酶的活性恢复，显示出神经保护作用［35］。

3.4 抗炎作用

EA的抗炎作用报道较多。目前认为糖尿病也属于慢性炎症性疾病。研究发现，EA能降低糖尿病小鼠肾白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α等炎症因子水平［6］，能显著下调心脏白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白1 mRNA表达，显示EA具有抗炎从而具有保护糖尿病小鼠肾和心肌组织的作用［13］。近年来发现，EA的体内代谢产物urolithin A－葡萄糖醛酸苷（5～15 μmol·L－1）也有显著的抗炎保护血管内皮的作用，能显著抑制单核细胞黏附及内皮细胞迁移［36］，伴随着趋化因子配体2和纤溶酶原激活物抑制剂1水平的显著下调，urolithin A－苷元形式也可抑制内皮细胞迁移，同时降低趋化因子配体2和白细胞介素8的表达。EA及其代谢产物对抗心血管疾病的作用进一步说明，食用富含孕花鞣质类食物可能对预防糖尿病相关心血管事件有积极意义。

4 展望

EA的天然抗氧化剂特性可能是其抗糖尿病作用的基础，但同时EA能干预许多信号途径和靶点，在抗糖尿病及其并发症方面具有潜在的应用价值。近年来，EA被认为是从药用植物中分离出的具有抗糖尿病活性的天然产物之一［37］，值得进一步研究。EA在整体水平及对胰脏本身功能影响方面的研究需要加强，胰岛细胞功能正常是预防糖尿病发病和进展的最重要的基础保障，而目前EA对胰岛功能的影响和具体分子机制不清楚，对胰岛素信号转导通路的研究也未深入，需要进一步研究。EA的代谢产物urolithin类也有抗氧化、抗炎、抗糖基化和神经保护等药理学活性［38－39］，越来越受到关注。EA是五倍子、山茱萸、仙鹤草和石榴皮等许多中药中的活性成分［40］，也是石榴和草莓等食品中起保健作用的主要活性成分（国外多从蓝莓中提取EA）。因此，对这些天然药食植物及其活性成分的深入研究对于寻找毒性作用更低的抗糖尿病天然化合物具有一定现实意义。

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