系统性红斑狼疮的细胞因子疗法研究进展

何阳阳，阎 雨，杜冠华

（中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室，北京 100050）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种具有代表性的自身免疫性疾病，以自身抗体的产生和免疫复合物的沉积为主要病理特征，临床表现为全身性的组织损伤［1］。该疾病具有明显的性别倾向性，80%的患者为女性［2］。SLE的表观特征即全身性散布的疹状损伤，常见的形式为中小尺寸的免疫斑点或斑块的聚集，这些斑点或斑块主要出现在身体暴露在阳光的部位，最显著的即所谓的面部皮疹。除了皮肤，SLE还影响着机体多种器官如肾、心、肺和关节以及中枢神经系统等。此外，血液成分出现的异常如白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和补体不足等也是常见的病理现象。SLE的发病机制并未完全被阐明，但其涉及遗传性和环境因素以及先天性和获得性免疫功能是毫无争议的［3］。免疫系统中的大量细胞因子、信号分子和模式识别受体等参与了该病的病理进程。促炎症细胞因子与导致组织损伤的局部炎症反应一样，参与了SLE患者普遍存在的免疫紊乱。SLE通常发生在免疫系统自身耐受性崩溃之后，该过程涉及不同的系统性炎症介质，如细胞因子、蛋白酶、自身抗体和细胞黏附受体等［4］。细胞因子由于在SLE病理进程中扮演着关键的角色而越来越受研究者重视。

“细胞因子”一词起源于希腊语“促使细胞运转”，现在用来描述一个由各种不同的小的信号（糖）蛋白分子组成的超过130个成员的家族［5－6］。细胞因子来源于旁分泌、自分泌和内分泌，贯穿于机体的每一个部位，可特异性地识别并结合靶细胞表面的受体，从而对各种细胞如内皮细胞、表皮细胞和基质细胞等产生生理调控作用。在生理条件下，细胞因子作为主动应答的基础，可最大化地降低应激条件下的不利影响，为修复机制提供便利，恢复机体稳态的平衡。细胞因子也经常在应激反应之后的级联反应中被释放，作为级联反应的终端分子行使其功能，伴随着体内稳态的重建而“熄灭”应激反应。在病理条件下，一系列围绕着炎症、感染和肿瘤形成等不利的因素唤醒了细胞因子的过量分泌［7］，这些细胞因子都扮演着潜在的局部或全身性促炎效应。在某些条件下，修复机制的缺乏导致无法解决细胞因子引发的刺激，致使细胞因子持续产生，从而引起或加重SLE病理进程。

由于细胞因子在SLE的发生、发展和恢复过程中均发挥着重要的作用，近年来，人们希望通过拮抗或者促进细胞因子的作用，实现对SLE的治疗，并在这方面进行了深入的研究和探讨。本文围绕SLE病理过程中细胞因子的作用以及细胞因子疗法的效果，简要综述近年来的研究进展。

1 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）与B淋巴细胞刺激因子（B ly mphocyte sti mulator，BLyS）

TNF－α是免疫系统中一个多效性、多功能的细胞因子，既能促进自身免疫性炎症的发展，又能减缓炎症的进程［8］。例如，它在早期淋巴器官的形成中扮演着主要的角色；依据环境的不同，它又具有促凋亡和抗凋亡的效应；它控制着免疫系统中多种细胞的应答功能等。早期的研究认为，给新西兰黑（NZB）小鼠注射少量重组的TNF－α后，小鼠的狼疮症状可以得到缓解［9］。然而随后发现，在新西兰黑／白（NZB／W）狼疮小鼠的体液和肾组织中，TNF－α具有较高的表达水平，并且其表达水平与炎症器官的恶化程度密切相关［10］。近年来，TNF－α与SLE的关系被逐渐深入探讨，体内TNF－α的浓度与SLE患者病理程度之间的关系得到阐明，各种治疗性TNF－α抑制剂也陆续得到开发，并已证实其安全性和有效性［11］。迄今，至少有5种TNF－α抑制剂依那西普（etanercept）、英利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimu mab）、赛妥珠单抗培酯（certolizu mab pegol）和戈利木单抗（goli mu mab），获得美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎（rheu matoid arthritis，RA），这些新的抑制剂治疗SLE的疗效已有越来越多的报道。Yamashita等［12］报道了一个伴有克罗恩病的SLE患者的治疗案例，经注射英利昔单抗后，患者黑粪症和腹部症状显著改善。Venegas－Pont等［13］研究认为，可溶性TNF－α抑制剂依那西普可明显降低SLE模型小鼠的血压而对肾起到保护作用。Matsu mura等［14］报道，抗TNF－α疗法（英利昔单抗）能够降低顽固性狼疮性肾炎患者的蛋白尿水平和SLE的活性指数。另一项临床试验结果显示，短期（＜2个月）应用英利昔单抗，可取得良好治疗效果并表现出相对安全性，而长期应用却使患者产生诸如淋巴瘤和肺炎等严重的不良反应［15］。

BLyS又名B细胞活化因子，是20世纪90年代末期发现的TNF超家族新成员［16］。它由单核细胞、中性粒细胞、T细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）表达产生，对B淋巴细胞增殖与分化起重要作用，在SLE病理进程中扮演重要角色［17］。葛兰素史克公司开发的贝利木单抗（beli mu mab），于2011年3月被美国FDA批准用于SLE的治疗。贝利木单抗是近半个世纪以来首个被批准的治疗狼疮新药，可特异性地阻断可溶性BLyS与受体的结合，抑制B细胞存活，从而延缓疾病进程并提高患者的生活质量［18－19］。

2 白细胞介素1β（interleukin－1β，IL－1β）

IL－1β是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等对炎症和肿瘤形成等不利因素产生应答反应时分泌的一种细胞因子，能够刺激集落刺激因子和血小板生长因子等其他细胞因子的产生，在免疫调节和组织修复中起重要的作用。研究表明，体内TNF－α和自身抗双链DNA抗体能够增加IL－1β的表达水平，血清中IL－1β的表达水平与SLE的病理指数密切相关［20－21］。最近的研究结果显示，IL－1受体拮抗剂——阿那白滞素（anakinra）可作为常规治疗不敏感的SLE患者的替代药物。小规模、非盲法临床试验结果表明，阿那白滞素可明显改善严重的SLE和狼疮性多发性关节炎患者的症状，并表现出良好的安全性［22］。

3 白细胞介素6

IL－6是一个多效应的细胞因子，在机体免疫应答、急性期反应、造血调节和神经内分泌系统中扮演着重要的角色，主要由巨噬细胞、DC、T细胞和B细胞分泌产生，是一个重要的促炎症细胞因子［21，23］。IL－6可以激活B细胞，促使浆细胞分化，也能促进Th17细胞和滤泡Th细胞的分化。DC中IL－6可被包含有免疫复合物的核酸和多种细胞因子如TNF，IL－1和干扰素γ（interferon－γ，IFN－γ）等激活从而产生生理作用［20］。临床观察显示，SLE患者体内IL－6显著高表达，狼疮性肾炎患者血清中IL－6的含量也明显高于正常水平［24］。早在20世纪90年代的NZB／W小鼠实验中，人们就发现IL－6可加速SLE的病理进程，而抗IL－6疗法可以延缓狼疮性肾炎的发生［25］，提示IL－6封闭疗法或许可以成为一个有益的治疗手段。妥西珠单抗（tocilizu mab），2010年被美国FDA批准用于对TNF抑制剂无效的RA的治疗，是一株人源化的Ig G1单抗，直接封闭IL－6受体α链胞外区，从而阻断IL－6介导的信号通路［26］。在2010年进行的一项非盲和剂量递增的Ⅰ期临床试验中，妥西珠单抗对于SLE患者表现出良好的安全性和有效性［27］。最近，Kamata等［28］报道了一个用妥西珠单抗治疗伴有大量心包膜积水的SLE患者的成功案例，并认为妥西珠单抗对于其他治疗手段无效的SLE患者，尤其是IL－6高表达的患者是一个不错的选择。Maeshi ma等［29］也报道一例难治愈的伴有RA的SLE患者经妥西珠单抗与他克莫司联合用药后，取得良好的治疗效果。

4 白细胞介素17

IL－17最早于1993年被发现，由啮齿动物T细胞c DNA转录表达，被命名为细胞毒T淋巴细胞相应抗原［30］。IL－17在体内表现出各种各样的生物学功能，参与一系列广泛的炎症反应、感染和自身免疫系统疾病的病理进程［31］。研究表明，IL－17和Th17细胞处于包括SLE和其他类型的自身免疫性疾病病理进程中的核心地位［32］。SLE患者血清中IL－17和Th细胞碎片的浓度显著高于正常水平［33］。IL－17可增加狼疮性肾炎患者体内自身抗体的产生，从而加重SLE病理进程［34－35］。最新的研究表明，人源化抗IL－17抗体司库奴单抗（secukinu mab）在随机化、双盲的临床Ⅱ期试验中，对牛皮癣性关节炎表现出良好的安全性和有效性［36］，由此预测，司库奴单抗或许也可以成为治疗SLE的候选药物。此外，人源化抗IL－17抗体伊赛珠单抗（ixekizu mab）以及全人源抗IL－17抗体布罗达单抗（brodalumab）将成为治疗RA、SLE、慢性葡萄膜炎或其他类型的自身免疫性疾病的潜在的有效药物［37］。

5 干扰素α和干扰素γ

SLE患者体内一个主要的免疫病理学特征即是组织器官如肾中Ⅰ型IFN基因的过量表达［38］。靶组织中能够检测到激活的类浆DC合成的大部分IFN－α，而过多的IFN－α的产生导致外周免疫耐受的崩溃［39］。Yao等［40］报道，在Ⅰ期临床研究中发现，给予递增的单剂量抗IFN－α单克隆抗体用于治疗SLE，可以剂量依赖性的方式抑制外周血液和皮肤活体组织中IFN－α的过表达，表现出良好的治疗效果。Merrill等［41］报道，在161例SLE患者中进行了针对西法木单抗（sifali mu mab，一株人源化的抗IFN－α抗体）的一个随机化的、剂量递增的Ⅰ期临床试验，26周时患者体内补体水平趋向于正常水平。Mc Bride等［42］也报道了有关隆塔珠单抗（rontalizu mab）的一项临床尝试，分析了其药代动力学特征并评价了其安全性，为后续的临床试验提供支撑。

SLE患者体内不仅以Ⅰ型IFN基因过表达作为免疫病理学特征，Ⅱ型INF基因的过表达也占据着主要地位。IFN－γ主要由Th1细胞和自然杀伤细胞产生，属于Ⅱ型干扰素。研究表明，IFN－γ在SLE患者和模型小鼠体内的表达水平也显著高于正常水平［43］。AMG811（IFN－γ抑制剂）在近期的一项随机，多通道，剂量递增（临床试验）中有的表现出良好的安全性和有效性［44］。

6 转化生长因子β（transf or ming growth factor－β，TGF－β）

TGF－β在哺乳动物体内存在3种形式：TGF－β1，TGF－β2和 TGF－β3，其中 TGF－β1显著表 达 于 免疫系统［45］。TGF－β由先天性或获得性免疫细胞分泌产生，例如单核或巨噬细胞、DC和T细胞等［46］。通过与膜受体的结合，TGF－β触发一系列级联反应，即激活TGF－β受体复合物，引起核转录因子Smad2／3的转位，导致靶基因的转录和表达［47］。TGF－β在不同的微环境下表现出不同的生理活性，在炎症条件下，由巨噬细胞产生的TGF－β可抑制巨噬细胞的活性而表现出抗炎效应，起炎症进程的负调节作用。此外，TGF－β也可以抑制其他先天性免疫细胞如自然杀伤细胞、肥大细胞和中性粒细胞的活性，并能调节DC的成熟和分化［47－48］。大量研究表明，TGF－β在SLE患者血清和尿液中的表达水平异常，Xing等［49］报道了一项有42例SLE患者的临床检测结果，患者血清中TGF－β1的水平显著降低，而在狼疮性肾炎患者尿液中 TGF－β1的水平却显著上升。Becker－Merok等［50］研究认为，SLE患者体内低水平TGF－β1与病理指数以及体内CD4＋T细胞、CD8＋T细胞和自然杀伤细胞的数量具有相关性，提示TGF－β或许是一个潜在的治疗靶点。另外一项有32例狼疮儿童的研究也表明，血浆中活跃的TGF－β1水平与病理指数呈现负相关，而尿液中TGF－β1的含量却显著上升，并与抗双链DNA抗体的水平呈正相关，与血清中补体C3的水平呈负相关，提示TGF－β在SLE的病理进程中扮演着复杂的角色［51］。

7 白细胞介素12和白细胞介素23

IL－12是Th1细胞相关的促炎症细胞因子的重要刺激因子，可诱导先天性免疫和获得性免疫调节中IFN－γ的产生［52］。研究发现，血浆中IL－12的表达水平与患者的SLE活性指数呈现正相关，其通过在炎性组织中招募效应白细胞从而对炎症部位的免疫应答进行调节。由此可见，IL－12可能在重症的SLE患者体内自身免疫应答的发展过程中发挥了负面影响［53］。IL－23是一个异源二聚体，由p19蛋白和p40蛋白2个亚基组成，其中，p40亚基也是组成IL－12的重要成分，使这两个细胞因子具有一些交错重叠的功能［54］。近期的研究表明，在SLE患者病理进程进入不同的阶段时，IL－23／p19 mRNA显著高表达［55］，提示IL－23可能在SLE疾病恶化时扮演着重要角色。此外，IL－23在自身免疫反应中也有重要作用，Th1细胞转录因子T－bet能够上调IL－23受体的表达水平，IL－23可以加强外周中血单核细胞IL－17的分泌，从而促进Th1和Th17细胞在自身免疫中的分化［56］。

8 其他细胞因子

其他细胞因子由于在SLE病理进程中也扮演了重要的角色，被认为是治疗SLE的潜在靶点。例如，炎症细胞因子IL－18在SLE患者血清中的表达水平明显升高，并与IL－1和TNF的浓度呈现一定的相关性［57］；主要由单核和巨噬细胞分泌的IL－15的浓度在大约40%的SLE患者体内显著升高［58］；B细胞趋化因子CXCL13在SLE患者血清中伴随着病理指数异常高表达［59］；IFN 诱导蛋白－10（IP－10／CXCL10）和IFN－γ诱导单核因子（MIG／CXCL9）等CXC家族成员通过趋化Th1细胞的迁移而加速SLE的病理进程［60－61］。

9 展望

近年来由于临床诊疗手段的增加，SLE的预后已大大改善，但患者死亡率依然较高。因此，寻找新型的高特异性、高效低毒的药物依然十分紧迫。细胞因子疗法的出现为相关免疫系统疾病的治疗开辟了新途径，深入探讨细胞因子在SLE中扮演的角色不仅为我们提供新颖的视点，并且对扩展一种药物不同的临床应用也有指导意义。细胞因子疗法已经展现出良好的应用前景，但一种成功的抑制剂并不能对所有患者有效，开发与之相关的细胞因子抑制剂，或许可以达到药理作用互补的效果。各种自身免疫性疾病尽管展现出的表观病理特征各不相同，但某些疾病之间共享着部分病理特征，这为拓展某一药物的临床适应证提供了基础。我们认为，患者在SLE病理进程的不同时期体内各种炎症细胞因子的表达水平不同，以此来划分疾病的活性指数；并据此活性指数选择不同的细胞因子抑制剂进行个性化的拮抗，或许能够取得更高的疗效。当然，尽管目前新型治疗手段在逐渐拓展，但由于SLE疾病的复杂性和细胞因子的多效性等原因，SLE明确的病理机制依然未完全阐明，新型细胞因子抑制剂对SLE长期的治疗结果依然缺乏评估，SLE的病理机制也依然需要更多的研究。

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