过氧化物酶体增殖物激活受体γ在骨关节炎发生机制中的作用研究进展

罗瀚文，汪 晖，王林龙，谭 杨，陈廖斌

（武汉大学1.中南医院骨科，2.基础医学院药理学系，湖北 武汉 430071）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是中老年人最常见的一种慢性、进行性关节疾病，以关节疼痛及功能障碍为主要表现且女性发病率高于男性。OA的病理改变主要为关节软骨退行性改变、软骨边缘骨质增生和骨赘形成，但其确切的病因和发病机制仍不清楚。目前OA治疗药物仅能缓解症状，寻找一种能改善或阻止OA病情进展的治疗方法依然是研究OA的重点。

研究表明，OA不仅与年龄和关节负重相关联，而且是一种涉及全身代谢紊乱的疾病，与多种代谢性疾病（如糖尿病和高血压）共存［1－2］。其中脂代谢紊乱、炎症反应和软骨细胞过度凋亡在OA的病情发展过程中扮演着十分重要的角色。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxiso me proliferator activated receptorγ，PPARγ）是一种依赖配体激活的核转录因子，属于核受体超家族成员之一。其中PPARγ的主要作用是调节脂代谢、抑制炎症反应和细胞凋亡。利用PPARγ基因敲除小鼠证实，PPARγ是正常软骨内成骨和软骨生长发育所不可缺少的［3］。越来越多的证据显示，PPARγ参与了OA的发生发展，且可能成为治疗OA的新作用靶点［3－4］。为此，本文综述了PPARγ在OA发生过程中调节脂代谢、抗炎和抗凋亡中的重要作用。

1 PPAR的组织表达及功能调节

1.1 PPARγ的组织分布

在人类和啮齿动物中，PPAR有α、β／δ和γ3种亚型，并在体内组织的分布存在一定差异［5］。PPARα绝大多数分布在肝、心脏和肌肉，是调节脂肪酸代谢的重要因子；PPARβ／δ几乎存在于所有组织中，与许多生理过程相关；而PPARγ则主要在脂肪组织中表达，参与调控脂肪细胞分化与糖脂代谢，抑制炎症反应和改善胰岛素抵抗。PPARγ又分为PPARγ1和 PPARγ2，它 们来 源于相同的基因，但 启动子和转录后剪接方式不同，PPARγ2比PPARγ1在N端多30个氨基酸。PPARγ1广泛表达于许多组织和细胞，而PPARγ2则主要表达在脂肪组织，两者在功能上有高度相似性。

1.2 PPARγ的配体及信号通路

PPARγ配体可分为天然配体（生理性配体）和合成配体。天然配体主要是一些必需脂肪酸，来源于饮食和机体的代谢产物。其中15－脱氧前列腺素J2（15－deoxyprostaglandin J2，15d－PGJ2）是最先被发现和最有效的内源性PPARγ激动剂［6］。合成配体主要是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）药物，如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮和环格列酮等。其他的合成配体还有贝特类降脂药和非甾体类抗炎药物。PPARγ与配体结合后主要调控以下信号通路：① 直接调节PPARγ磷酸化状态，并参加调节磷脂酰肌醇3激酶的活性，增加胰岛素敏感；② 与位于某些基因上游的PPAR反应元件（peroxisome proliferator response elements，PPRE）相互作用，从而调控靶基因的表达，参与脂代谢与细胞凋亡等；③在炎症反应中，竞争性地抑制NF－κB、激活蛋白1（activator protein－1，AP－1）、Janus激酶－信号转导子及转录激活子（Janus kinase－signal transducer and activator of transcription，JAK－STAT）等途径，发挥其负向、间接的转录调控作用。

2 OA发生过程中PPARγ与脂代谢的关系

研究表明，脂代谢紊乱在OA病情发展过程中起了重要作用，而PPARγ可以纠正机体脂代谢紊乱［7］。研究发现，OA关节滑液存在氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox－LDL），其可以降低OA的保护因子胰岛素样生长因子1（insulin－like growth factor－1，IGF－1）［8］。动物实验中，TZD能通过上调ox－LDL受体1的表达，增加脂肪细胞对ox－LDL的摄取，从而降低血清ox－LDL浓度［9］。TZD还可上调IGF－1受体表达，间接增加IGF－1的生理活性［10］。大量研究证实，软骨细胞的胆固醇流出系统受损、血瘦素水平升高和脂联素水平下降在OA发病机制中起着重要作用，而PPARγ对上述3种因素均有重要的调节作用。

2.1 PPARγ与胆固醇流出系统

CD36是一种B类清道夫受体，能促进脂质在细胞内聚集。研究发现，PPARγ能增加CD36的表达，但PPARγ激动剂并不会促进细胞内脂质蓄积。造成这样矛盾的结果可能是由于PPARγ激动剂能通过活化PPARγ，诱导肝X受体（liver X receptor，LXR）表达，从而增加ATP结合盒转运子A1（ATP－binding cassette transporter A1，ABCA1）表达并促进胆固醇外流。这两种途径之间可能存在着某种平衡关系。LXR与PPARγ同属于代谢性核受体，均能促进巨噬细胞的胆固醇流出，且两者与代谢综合征都有密切联系。研究发现，OA患者软骨细胞表达LXR的水平明显低于正常软骨［11］，其调节控制的ABCA1和载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，Apo A1）表达水平也同样下降［11－12］。使用LXR激动剂TO－901317后，发现OA患者软骨细胞LXR通过上调目标基因ABCA1与Apo A1的表达，激活胆固醇逆转运过程。另外，OA患者软骨细胞存在脂质沉积，经过TO－901317治疗后脂质沉积消失［11］。提示OA患者软骨细胞的胆固醇流出系统存在功能障碍。PPARγ激动剂可上调胆固醇流出系统信号通路LXR／ABCA1／G1，从而增加巨噬细胞内胆固醇流出［13］。然而，PPARγ激动剂是否能修复OA患者软骨细胞的胆固醇流出系统，仍需要进一步的实验来证实。

2.2 PPARγ与瘦素

瘦素是一种由肥胖基因编码的肽类激素，可抑制胰岛β细胞合成和分泌胰岛素。肥胖与非负重关节OA之间的关系可能由瘦素介导。血浆中瘦素水平的高低与机体的脂肪量是紧密相关的，肥胖个体中瘦素水平升高。成骨细胞和软骨细胞能够合成和分泌瘦素，后者可作用于软骨细胞上的瘦素受体。研究发现，虽然较低浓度的瘦素可以刺激软骨细胞增殖，但高浓度瘦素则会抑制软骨细胞的增殖［14］。已有文献报道，循环高瘦素水平是OA的危险因素之一［15］。瘦素可促进OA关节软骨细胞表达白细胞介素1β（interleukin－1β，IL－1β），从而起到促炎作用［16］。研究发现，OA患者成骨细胞合成和分泌瘦素的水平高于正常［17］，且OA病情较重患者的瘦素水平和软骨上瘦素受体数量都要高于病情较轻患者，提示细胞生成分泌瘦素的多少与OA的严重程度呈正相关。TZD类药物能激活肥胖大鼠脂肪组织的PPARγ，降低瘦素水平［18］。PPARγ可能通过抑制瘦素信号转导途径JAKSTAT而减少瘦素的合成［19］。研究已发现，瘦素可刺激OA患者骨髓间充质干细胞中PPARγ表达［20］，这可能是机体的代偿保护机制。上述研究提示，降低瘦素水平可能是PPARγ治疗OA的途径之一。

2.3 PPARγ与脂联素

脂联素是一种能改善动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的激素，已在OA患者的关节滑液和软骨细胞中发现。脂联素在OA的发病机制中起到了重要作用。早期OA患者血清脂联素水平升高，而晚期OA患者则降低［21］，提示病情早期脂联素水平可能因其保护作用而代偿性增加，病情晚期则失代偿降低。研究报道，脂联素能增加基质金属蛋白酶组织抑制物2（matrix metalloproteinase tissue inhibitor－2，TI MP－2）和 减少基质金属蛋白酶13（matrix metalloproteinase－13，MMP－13）的含量，从而起到改善软骨退化的作用［22］。TZD类药物能升高血浆脂联素水平，其作用机制可能是通过上调脂肪细胞中脂联素mRNA水平，从而增加其生成与分泌。研究也发现，人脂联素的基因启动子区存在PPRE。已有研究证实，OA患者骨组织中PPARγ与脂联素呈正相关［23］。另外，PPARγ激动剂可以增加脂联素受体Adipo R1和Adipo R2的表达［24］。提示，PPARγ可能通过上调关节滑液和软骨细胞中脂联素水平而达到治疗OA作用，但这仍需要进一步的实验来证实。

3 OA发生过程中PPARγ与炎症反应的关系

PPARγ参与了机体多种生理过程的调控，在炎症反应中具有重要的调控作用。传统观念认为，OA是一种非炎症性关节炎，但随着技术的进步，实验和临床资料都显示，OA患者关节中存在炎症反应，而软骨细胞和滑膜细胞是重要参与者。PPARγ激动剂主要通过减少两者分泌的炎症因子，达到抑制炎症的目的。

3.1 PPARγ与软骨细胞

在OA发生发展的过程中，软骨细胞主要经炎症因子IL－1β与肿瘤坏死因子α（tu mor necrosis factorα，TNF－α）刺激分泌诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，i NOS）、环氧化酶2（cyclooxygenases，COX－2）和 MMP，从而导致蛋白聚糖和Ⅱ型胶原降解，造成软骨损伤。Afif等［25］发现，IL－1β，IL－17，TNF－α和前列腺素E2（prostaglandins E2，PGE2）能下调OA患者软骨细胞中PPARγ1的表达。动物实验也发现，IL－1能抑制软骨细胞中PPARγ的表达［26］。在软骨细胞中，被炎症因子抑制的PPARγ表达水平可能是OA病理机制的重要过程。许多实验结果均表明，PPARγ激动剂可以下调OA患者软骨细胞炎症反应。用15d－PGJ2或曲格列酮治疗OA患者后发现，软骨细胞中IL－1β诱导的NO和PGE2浓度下降，同时被抑制的还有i NOS和COX－2的表达［27－28］。PPARγ激动剂也可直接降低 OA软骨细胞中IL－1β和 MMP－13水平［29］。而IL－1β可降低内源性IGF－1水平［30］，所以PPARγ可能减弱IL－1β对IGF－1的抑制作用。由炎症因子IL－17和TNFα诱导产生的NO也被PPARγ激动剂所抑制。其作用机制可能是PPARγ降低了炎症信号通路中NF－κB和 AP－1的活性［27－28］。

3.2 PPARγ与滑膜细胞

在OA的发病机制中，软骨细胞特性的改变是致病的关键因素之一，而滑膜细胞在其中的影响不能忽视。已有研究证实，滑膜炎存在于OA患者中，是造成OA病情慢性持续性加重的重要原因，由滑膜细胞分泌的炎症因子伴随着整个OA的病程［31］。15d－PGJ2和曲格列酮可以抑制关节炎患者滑膜细胞分泌的数种炎症因子的表达，如IL－1β，TNF－α，IL－6，IL－8和 MMP－3［32－33］。在兔滑膜细胞中，PPARγ激动剂还可抑制由脂多糖诱导产生的i NOS，COX－2，IL－1β和TNF－α［34］。在最近的研究中发现，PPARγ激动剂是通过抑制 NF－κB的激活，从而减少滑膜细胞分泌 MMP－13［35］。

4 OA发生过程中PPARγ与细胞凋亡的关系

随着对OA病因学研究的不断深入，软骨细胞过度凋亡已被证实在OA的发生发展中占有重要地位。Hashimoto等［36］认为，OA软骨细胞过度凋亡主要通过NO途径和Fas途径。PPARγ激动剂能通过抑制NO途径和Fas途径，从而抑制细胞凋亡。本研究还发现，细胞外信号调节激酶－丝裂原活化蛋白激酶（extracellular signal regulated kinase－mitogen active protein kinase，ERK－MAPK）通路和TNF／TN－FR通路均参与调控了软骨细胞凋亡［37－38］。尽管其具体机制仍不清楚，但OA中凋亡细胞比例升高是明确的，提示可以通过抑制软骨细胞凋亡，减缓软骨退变，达到治疗OA的目的。Relic等［39］发现，PPARγ激动剂可抑制人软骨细胞的凋亡，其机制可能是抑制ERK－MAPK信号通路。然而，有学者持相反观点，认为PPARγ激动剂通过抑制NF－κB激活p38 MAPK，从而促进OA患者软骨细胞和滑膜细胞的凋亡［40］。导致结论相悖的原因可能是PPARγ对软骨细胞凋亡调控有双重作用。

5 结语

目前仍未发现能有效阻止OA病情进展的治疗方法，其主要原因可能是OA发病机制仍不明确。通过文献复习可以看出，PPARγ与OA发生、发展的关系十分密切。研究发现，宫内起源的 OA 可 能 与IGF－1通路 受 损 有 关［41］，但PPARγ在其中的作用仍不明确。对PPARγ的研究可以深入了解OA发病的分子机制，并探寻有效治疗OA的方法。至今对PPARγ的研究提示其可以通过多种途径达到治疗OA的目的，这些途径之间并非独立，而是相互联系并形成复杂的关系网。但是其中的具体联系尚不清楚，还需要大量的实验研究不断深化，并寻找其他潜在的治疗途径。同时还需要阐明PPARγ激动剂调控靶基因表达机制，从而更明确地了解PPARγ作用的分子机制，使以PPARγ激动剂为新型OA治疗药物的研究有新的突破。

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