转化生长因子β对肿瘤生长和转移的影响及其抑制剂的研究进展

吴浩铭，李学军

(北京大学基础医学院药理学系，北京 100191)

转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一种广泛存在的细胞因子，几乎每个细胞都具有分泌TGF-β、应答TGF-β的能力。在上皮细胞中，TGF-β在肿瘤的早期具有肿瘤抑制作用，而在晚期具有促进作用。TGF-β在恶性肿瘤中的高表达引起了研究者的广泛关注，也因其在肿瘤中发挥的作用而成为了抗肿瘤的一个重要靶点。本文就TGF-β信号途径，在肿瘤中的具体作用，TGF-β抑制剂的发展情况以及抗TGF-β疗法对患者的选择方法加以综述。

1 TGF-β信号转导通路

TGF-β是结构相关细胞因子家族的一部分，该家族包括骨形成蛋白，生长分化因子，激活素和抑制素。TGF-β配体有3个亚型，分别为 TGF-β1，TGF-β2 和 TGF-β3。TGF-β作为一种广泛存在的细胞因子，在增殖、黏附、运动、凋亡、细胞分化和免疫调节等许多细胞进程中都发挥着重要的作用。

TGF-β信号级联通路是通过TGF-β的配体与受体相结合而激活的。其具体过程为:TGF-β配体首先结合到TGF-βⅡ型受体上，并招募TGF-βⅠ型受体共同构成一个复合体。在该配体受体复合体中，TGF-βⅡ型受体通过交叉磷酸化TGF-βⅠ型受体而激活下游信号。随后，配体受体复合体持续招募受体激活的Smad蛋白，即R-Smad(包括Smad2和Smad3)来激活TGF-βⅠ型受体。R-Smad结合到激活的TGF-βⅠ型受体上而被磷酸化，随后磷酸化的R-Smad与Smad4相结合，形成Smad2/3/4复合体，该复合体可进入到细胞核中，在辅酶因子的协同下与DNA结合，进而改变许多基因的表达［1］。

除了对于经典信号途径的刺激，配体激活的TGF-β受体也激活其他的细胞途径，包括丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和Rho样GTP酶信号途径。更多的是，最近发现R-Smad蛋白与微小RNA的加工有关系［2］，又增加了一种TGF-β信号的非经典途径。TGF-β细胞信号效用很可能是经典途径和非经典途径的协同作用。

2 TGF-β和肿瘤

TGF-β在肿瘤中的作用是复杂的，包括抑制细胞增殖、诱导上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、调节细胞外基质和免疫抑制等作用。TGF-β抑制上皮、内皮和造血细胞的增殖是其抑制肿瘤的核心机制。但是，随着肿瘤的逐步发展，肿瘤会耐受TGF-β的抑制作用，同时过表达TGF-β，从而产生了一个有助于肿瘤生长和转移的微环境。TGF-β作为一个肿瘤抑制者和肿瘤促进者，在肿瘤发展的不同阶段具有完全相反的作用，因此，在最近几年获得了广泛的关注。

2.1 TGF-β的肿瘤抑制作用

由于TGF-β可激活细胞周期抑制蛋白和凋亡调节蛋白的转录，因而是上皮的重要细胞调节者。在抑制细胞周期过程中是通过TGF-β/Smad上调细胞周期蛋白依赖性激酶，p15Ink4b，p21Cip1和 p57Kip2，并且下调促细胞增殖基因如c-Myc和ID家族蛋白实现的。同时，TGF-β可通过Smad途径和非Smad途径对凋亡进行调节。如TGF-β通过Smad途径调节促细胞增殖因子Bim，可使Bcl-2家族的表达发生改变［3］。另外，通过非Smad途径调节激活的p38MAPK途径可诱导胱天蛋白酶8并且激活Bid，从而诱导凋亡［4］。由于TGF-β具有诱导凋亡和抑制细胞增殖作用，因而在人体肿瘤都可发现该途径核心成分发生突变的现象。

TGF-β同时也可通过旁分泌的方式作用于邻近细胞，达到控制细胞生长的目的。TGF-β对肿瘤基质的抑制作用是Bhowmick等［5］发现的，通过条件性地改变成纤维细胞的TGF-βⅡ型受体，从而诱导了前列腺上皮内肿瘤和前胃鳞状细胞癌的形成。

2.2 TGF-β的肿瘤促进作用

TGF-β在肿瘤的早期体现出了肿瘤的抑制作用，而在肿瘤的晚期则转变为肿瘤促进作用。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞常会对TGF-β调节的生长抑制功能缺失应答，但却可以充分利用TGF-β的肿瘤促进作用。Ford等［2］发现同源异型蛋白和促转移调节子Six1能够在乳腺癌细胞中通过上调miR106b-25簇而使TGF-β从肿瘤抑制者转变为肿瘤促进者。有趣的是，他们发现这些微小 RNA(microRNA，miRNA)不仅损伤TGF-β的生长抑制功能，同时也能抑制Smad7蛋白，促进TGF-β功能的转变，这表明这一簇miRNA不仅抑制TGF-β的生长抑制作用，同时也激活了TGF-β的肿瘤促进作用。

2.2.1 TGF-β 对上皮间质转化的诱导

在EMT过程中，上皮细胞会逐渐失去原有的上皮特征并且获得间质特性，使得肿瘤细胞迁移和浸润能力增强。现已发现，TGF-β在肿瘤发展的过程中会成为EMT的诱导者，TGF-β诱导EMT的发生是以上皮标记分子的下调为特征，如E-钙黏蛋白，ZO-1和桥粒蛋白等，同时还伴随着波形蛋白等间质标记分子的上调。

在TGF-β诱导EMT的过程中，包括Smad依赖和非Smad依赖的机制。TGF-β诱导的EMT中，Smad依赖的机制是非常重要的，Smad2，Smad3或者Smad4基因的敲除对于TGF-β诱导的EMT具有抑制作用。Smad依赖的途径是与EMT途径中的一些核心转录因子有关，主要包括Snail，Slug，ZEB1 和 ZEB2 以及 Twist［6］。Smad3/Smad4复合体可以直接结合到Snail的调节启动子上，诱导其转录，随后Smad3/Smad4和Snail可以结合到E-钙黏蛋白和上皮连接蛋白的调节启动子序列上，从而达到抑制其表达的作用。最近发现，TGF-β对EMT转录因子的激活是与可变性剪接相关联的。TGF-β可激活ZEB1和ZEB2的表达，抑制上皮剪接调节蛋白1(epithelial splicing regulatory protein 1，ESRP1)和ESRP2的表达。而ESRP1和ESRP2的下调在EMT过程中导致了剪接模式的广泛改变，这些剪接模式包括细胞-细胞黏附，激活素细胞骨架蛋白以及间质状态的特征化。ESRP1和ESRP2的下调同时导致了FGF受体亚型向该受体间质形式的转变，进而促进了EMT过程［7］。

TGF-β诱导EMT的过程，其表观遗传学的改变也受到了很大的关注。有研究报道，Snail可在E-钙黏蛋白的启动子处招募赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶LSD1，使H3K4m2去甲基化，从而达到抑制启动子活性，下调E-钙黏蛋白表达的作用［8］。也有研究报道组蛋白甲基转移酶MMSET在前列腺上皮细胞的过表达与EMT的增加相关，其机制可能是MMSET结合到TWIST1的基因座上，从而促进了EMT过程［9］。

在EMT过程中，miRNA网络的调节作用是非常重要的，而且通过miRNA网络可以确定细胞骨架重组，上皮极性和细胞外信号的改变。研究发现，在TGF-β诱导的EMT过程中，Smad信号可直接激活miR-155从而靶向于RhoA来促进紧密连接的分解［10］。与之对应的是，miR-155表达的下调可抑制 TGF-β 诱导的 EMT。TGF-β 也可诱导miR-491-5p的表达，miR-491-5p通过靶向于极性蛋白Par3而分解紧密连接。另一方面，存在一些miRNA可直接靶向于TGF-β信号途径，如miR-302，miR-371和 miR204可直接抑制TGF-βⅡ型受体的表达，这类miRNA由于可以抑制EMT，因此可作为拮抗肿瘤的一种工具［11］。

与此同时，TGF-β可以通过非经典途径诱导EMT，其中Ras/MAPK，PI3K/Akt，和 Rho/ROCK 信号都是 TGF-β 诱导EMT的关键通路。在PI3K/Akt/mTOR途径中，通过激活mTOR复合体1，而使EMT相关蛋白合成增加，同时增强细胞的运动能力和浸润能力［12］。TGF-β激活mTOR复合体2和Rho样GTP酶对于促进细胞骨架重构非常重要，可促进细胞向间质表型转化。而mTOR复合体2活性的抑制可以显著降低肿瘤转移［13］。

2.2.2 TGF-β 对肿瘤血管形成的促进

TGF-β可以直接诱导关键血管生成因子的表达，包括血管内皮生长因子和结缔组织生长因子。TGF-β诱导血管生长可以促进肿瘤的发展并且为肿瘤从原发位置转移至远处提供有利条件。在内皮细胞中，TGF-β可通过激活素受体样激酶1，使得SMAD1/SMAD5/SMAD8激活，从而促进内皮细胞的迁移，增殖和血管的形成［14］。最近报道TGF-β调节的miR-29a可以靶向于内皮细胞的磷酸酶和张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog，PTEN)，从而促进血管新生［15］。

2.2.3 TGF-β 对肿瘤免疫作用的抑制

TGF-β在促进肿瘤转移的过程中，其具有的免疫抑制作用是非常重要的。目前已证实TGF-β可以抑制CD8+T淋巴细胞的增生和细胞毒作用的激活。相应地，TGF-β水平在体内系统性的下降则增加了免疫系统对肿瘤细胞的监视作用和清除作用。更多的是，肿瘤细胞产生的TGF-β可以作为单核细胞和巨噬细胞浸润进入肿瘤微环境的化学诱导物［16］。单核细胞和巨噬细胞在肿瘤基质中的增加，可以促进血管的生成并且增强细胞从外基质突破，从而促进肿瘤浸润和转移，同时通过释放更多的TGF-β来维持免疫抑制的环境［17］。另外，研究发现不成熟的Gr-1+CD11b+骨髓细胞即髓系衍生抑制细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)在肿瘤微环境中是普遍存在的。相应地，TGF-βⅡ型受体在哺乳动物癌细胞中的基因缺失会招募MDSC，从而加强TGF-β信号在微环境中的促癌作用［18］。因此，TGF-β信号从肿瘤抑制到肿瘤促进作用的转变包含肿瘤细胞自身和周围微环境的双重改变。

尽管有强有力的证据来支持TGF-β在转移中的作用，但是与之相反的研究结果也是存在的。例如，在转基因小鼠乳腺中结构性激活地TGF-β1或者TGF-βⅠ型受体的表达，可以增加neu诱导的乳腺癌的肺转移，然而PyVmT转基因小鼠乳腺上皮细胞的TGF-βⅡ型受体的缺失却会促进转移［19］。在肿瘤环境中，肿瘤基因的突变，表观遗传学上的改变以及TGF-β信号的时空选择都是决定TGF-β是肿瘤促进作用还是抑制作用的因素。

3 TGF-β抑制剂的研究进展

TGF-β在肿瘤细胞和肿瘤微环境中水平的上升，是TGF-β促进肿瘤转移作用的重要证据，这使得这个细胞因子成为了肿瘤干预性治疗中的一个引人关注的靶点。在肿瘤治疗中，抗TGF-β策略的研究已经进入到了临床前研究阶段。目前主要有3个途径对TGF-β进行抑制:① 直接递送拮抗TGF-β的反义寡核苷酸链;② 使用TGF-β中和抗体阻断TGF-β配体与其受体结合;③ TGF-β受体激酶抑制剂［20］。但是，靶向于TGF-β的肿瘤促进作用时是否可以维持其对肿瘤的抑制作用，这种疗法的敏感人群是否会有其他的不良反应等一列问题可能都是无法避免的。但是从肿瘤临床学的结果来看，抗TGF-β策略还是有非常大的发展潜力的。

3.1 反义寡核苷酸链

反义寡核苷酸链是单链的多核苷酸分子，通过设计之后可与靶点的RNA序列互补结合，从而抑制靶向分子的转录。但是反义寡核苷酸链存在着一些缺点，如不可预知的RNA结合，脱靶效应和大分子药物的递送方式。在使用PyMT诱导的小鼠肿瘤模型中，用TGF-β1促进肿瘤的转移，TGF-β1的反义寡核苷酸链只能部分地减少肿瘤转移，而非完全抑制［21］。反义制药针对临床上高表达TGF-β2的恶性黑色素瘤和胶质瘤而特异性设计了AP12009。AP12009作为一种硫代磷酸寡脱氧核苷酸，可以与TGF-β2 mRNA互补结合，从而达到抑制该途径的目的，目前该药已经发展到三期临床实验阶段。该药所面临的一个挑战是在使用第一代反义寡核苷酸系统性递送方法时如何避免脱靶效应。在恶性胶质瘤中，使用鞘内导管可以直接递送到肿瘤组织。最近，公司正在为胰腺癌研发静脉递送方法，在小鼠模型中已证实有效，而对人也显示是安全的［1］。

3.2 TGF-β的单克隆抗体

单克隆抗体的优点是它们的高度特异性和在细胞外发挥作用，利用这一特性可以扫除细胞外的配体，并且相对于静脉内的递送方式更加便捷。Cambridge和Genzyme公司研发出了特异地与单独配体结合的单克隆抗体，例如乐地木单抗(lerdelimumab，CAT152)和美替木单抗(metelimumab，CAT192)以及泛配体特异性的药物如夫索木单抗(fresolimumab，GC-1008)。这些单抗都已经过临床前和临床阶段。而在这3种单抗中，夫索木单抗在肿瘤和非肿瘤中的应用都是研究最为深入的［22］。Eli Lilly公司研发的用于肾脏纤维化治疗的TGF-β1配体选择性拮抗剂LY2382770也已经进入到了Ⅱ期临床试验。

与中和抗体相似的是，水溶性的TGF-βⅡ型受体和TGF-βⅢ型受体配体捕捉器也得到了发展。这些分子表达在受体的细胞外结构域，能够阻止配体与TGF-β受体结合。临床前研究中已经使用了水溶性的TGF-βⅡ型受体与鼠科的IgG1的Fc域融合的技术。这个策略形成了一个高度稳定的TGF-β拮抗剂，在间皮瘤、肝肿瘤和胰腺肿瘤中都发现有抗肿瘤效果［23］。

3.3 TGF-β受体激酶抑制剂

抑制TGF-β受体激酶的活性，也可达到阻断下游经典和非经典信号途径的目的。最初的设计集中在Ⅰ型受体的受体激酶活性上。激酶抑制剂靶向于TGF-βⅠ型受体激酶的ATP结合位点，其中包括有SD-208(Scios)，SB431542，SB505124(GlaxoSmithKline)和 LY-2157299(Lilly Research Laboratories)。临床前模型有效的药物是SD-208，它可以抑制小鼠和人的肿瘤生长以及瘤细胞的浸润，并且在全身给药时，可以增加肿瘤的免疫原性［24］。通过化合物库的筛选，Eli Lilly公司研发出了 TGF-βⅠ型受体和TGF-βⅡ型受体的双重抑制剂，LY2109761。该化合物在结肠癌和胰腺癌模型中证实具有抑制肿瘤转移的能力［25］。在异种移植模型中进行的乳腺癌骨转移研究中，发现LY2109761在肿瘤转移的早期有效，但是对于骨转移的根治效果不佳［26］。

TGF-β激酶抑制剂在化学疗法的联合用药策略中显示出了巨大的潜力，正在逐步进入到临床的试验中。据报道在原位乳腺癌的模型下，单纯的用药会增加MDA-MB-231细胞的迁移，如果多柔比星和TGF-βⅠ型受体激酶抑制剂联合用药，就可以阻断这种迁移［27］。对于吉西他滨耐受的胰腺癌，如果使用SB525334则可以使这些肿瘤细胞对于该药物治疗敏感性增加［28］。

4 抗TGF-β策略的局限性

抗TGF-β策略已逐渐成为一种有效的抗肿瘤手段。虽然在临床试验中显示抗TGF-β策略有很好的抗肿瘤效果，但在TGF-β中和抗体GC1008的Ⅰ期临床试验中发生了1例严重的不良反应事件，一名有皮肤病史的患者发展成为了高分化皮肤鳞状细胞癌［23］。由于TGF-β在肿瘤中的复杂作用，患者的个体特异性在抗TGF-β治疗的发展中成为一个关键的因素。

循环系统和组织中高水平的TGF-β可以与许多预后差的肿瘤相关联，因此可以通过TGF-β的水平来将患者进行分类。但是这种方法并不能对那些TGF-β是肿瘤抑制者的患者做出鉴别。因而需要通过生物标记分子来对那些失去TGF-β调节的生长抑制功能的患者进行鉴别。许多可能的生物标记分子已经正在开发中，包括遗传学和表观遗传学上的改变，例如p53的突变，血小板衍生生长因子β的低甲基化，Six1的过表达或者Smad4的丢失［29］。为了确定这些标记分子对于TGF-β靶向策略应答的预后价值，还需要进一步的工作。

生物信息学工具在临床中的发展可能也有助于医师分析患者是否适宜于抗TGF-β疗法。传统上，使用免疫组化的方法可以鉴定生物标记分子。但是，基因表达分析可以更加精确地反映 TGF-β在肿瘤中的应答。鉴于此，Padua等［30］建立了一个TGF-β应答的指南，从而用于鉴定肿瘤中TGF-β信号的激活情况。

由于TGF-β本身是一种普遍存在的细胞因子，它可以参与到许多正常的生理过程中，系统性地抑制TGF-β可能会导致副作用的产生。虽然在抗TGF-β的疗法中出现过疼痛、疲劳、恶心、头痛、咳嗽及虚弱等不良反应。但是根据现有的试验数据，可以发现这种治疗带来的益处是超过它所带来的危害。

5 展望

鉴于TGF-β在癌症中的复杂作用，还需要做更多的努力才能寻找到特异靶向于TGF-β肿瘤促进作用的有效疗法。通过在临床前动物模型中探究TGF-β在肿瘤发展过程中功能转变的机制，同时在合适的患者上进行确认，以提升预期药物研发成功的可能性。抗TGF-β策略在拮抗肿瘤转移的同时，也会对肿瘤的微环境产生影响，其中包括对血管生成，基质活性和免疫活性等的作用，这些效应都会为TGF-β信号抑制剂在肿瘤疗法的评估中提供有力的支持。随着对TGF-β生物功能的不断认识，抗TGF-β策略将会越来越完善。

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