亚临床甲状腺疾病与心血管疾病

李文鹏综述,李悦审校

亚临床甲状腺疾病与心血管疾病

李文鹏综述,李悦审校

亚临床甲状腺疾病是临床上常见的内分泌疾病，其与心血管疾病的关系已成为研究热点。本文综述了亚临床甲状腺疾病的流行病学、病因和发病机制、鉴别诊断、与心血管疾病的关系及防治等方面的进展。

亚临床甲状腺疾病；亚临床甲状腺功能亢进；亚临床甲状腺功能减退；心血管疾病

亚临床甲状腺疾病，又称轻度甲状腺功能异常，是介于健康和临床甲状腺功能异常的中间状态，包括亚临床甲状腺功能亢进（甲亢）和亚临床甲状腺功能减退（甲减），是临床上常见的内分泌疾病。近年亚临床甲状腺疾病与心血管疾病的关系逐渐引起人们的关注。本文主要阐述亚临床甲状腺疾病与心血管疾病的研究进展。

1 亚临床甲状腺功能亢进

亚临床甲亢是指血清促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH)水平低于0.5 mU/L，而游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和甲状腺素（FT4）浓度处于正常范围的一类疾病。

1.1 流行病学

亚临床甲亢患病率与年龄、性别和碘摄入量有关。美国国民健康营养调查显示，亚临床甲亢患病率高达0.7%。轻度亚临床甲亢（血清TSH浓度0.1～0.5 mU/L）比重度亚临床甲亢（血清TSH被完全抑制）更常见[1]。亚临床甲亢患病率随年龄增加而增加，女性发病率高于男性。长期轻度或中度碘缺乏人群中，亚临床甲亢患病率增高[2]。

1.2 病因和发病机制

亚临床甲亢分为持续性和暂时性两类。持续性亚临床甲亢病因包括外源性和内源性。外源性病因包括替代治疗时应用过多甲状腺激素、鉴别诊断甲状腺癌和甲状腺肿时服用甲状腺素以及私自服用甲状腺素等。内源性病因包括Graves病、多结节性甲状腺肿和自主功能性甲状腺腺瘤等。暂时性亚临床甲亢常见原因是各种甲状腺炎，包括亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎和摄入胺碘酮诱发的甲状腺炎等。甲亢患者应用抗甲状腺药物治疗后，血浆甲状腺激素水平首先恢复正常，而血清TSH浓度往往暂时低于正常[3]。

1.3 鉴别诊断

亚临床甲亢需与引起血清TSH水平降低的非甲状腺性疾病相鉴别。妊娠、垂体或下丘脑功能不足等可引起血清TSH水平降低。使用糖皮质激素、多巴胺、阿司匹林、呋塞米以及芬氯酸等药物也可降低血清TSH水平。部分吸烟者存在低血清TSH浓度[4]。这些因素引起的TSH水平降低多为暂时性。

1.4 亚临床甲亢与心血管疾病

亚临床甲亢是心律失常的独立危险因素，最常见的心律失常是窦性心动过速。研究发现，亚临床甲亢，尤其是血清TSH检测不到的重度亚临床甲亢，可导致心房颤动并增加死亡率[5]。Auer等[6]观察年龄在65～70岁之间的23 000例住院亚临床甲亢患者，发现心房颤动发生率达12.7%，亚临床甲亢患者心房颤动发生率比健康人增加5倍。亚临床甲亢患者室间隔厚度和左心室舒张期后壁厚度增加，即左心室质量指数轻度增加，影响心脏舒张功能[7]。甲状腺激素过量分泌可通过直接作用即增强靶基因转录和间接作用包括增加外周耗氧、增加心肌收缩力和心脏做功导致左心室肥厚。Petretta等[8]发现亚临床甲亢组心率变异性较正常对照组显著降低，提示亚临床甲亢患者存在心脏迷走神经调节功能受损。

亚临床甲亢患者常伴凝血机制异常，易形成血栓。研究发现，亚临床甲亢时血清TSH浓度降低，是血浆纤维蛋白原水平升高的独立危险因素之一[9]。甲状腺激素可增强肝脏合成血浆纤维蛋白的能力以及甲状腺炎引起的慢性炎症状态导致血浆纤维蛋白原水平升高，二者均可影响凝血机制。

研究发现，亚临床甲亢患者血浆中N末端脑钠肽前体浓度增高，尤其TSH＜0.1 mU/L 时更显著[10]。Pearce 等[11]的大型人群队列研究也表明,TSH＜0.5 mU/L 组心脏超声左心室长轴缩短率明显减低，而心脏结构没有改变，预示亚临床甲亢患者心力衰竭发生风险增加。亚临床甲状腺功能异常患者的免疫状态和促炎症反应状态明显异常，尽管其代谢紊乱并不明显。Klein 等[12]发现，亚临床甲亢患者血清中白细胞介素-6 浓度显著升高。致炎细胞因子、内皮缩血管肽和白细胞介素-6是脑型钠尿肽和N末端脑钠肽前体释放的启动因子。

Haentjens 等[13]对1 191例未用甲状腺素或抗甲状腺药物治疗的60岁以上亚临床甲亢患者进行10年随访发现，TSH浓度＜0.5 mU/L的人群，心血管病死亡率比健康人群高3倍。上述研究提示亚临床甲亢与心血管疾病关系密切，并可增加患者死亡风险。

1.5 治疗

一般治疗：亚临床甲亢患者应注意休息，避免情绪波动，需要高热量、高蛋白、高维生素、低碘饮食。必要时可应用镇静剂，以缓解易激和失眠等神经精神兴奋症状。

外源性亚临床甲亢的治疗：由于服用过量甲状腺素而引起的亚临床甲亢，应减少甲状腺素用量。

内源性亚临床甲亢的治疗：目前认为应对TSH＜ 0.1 mU/L的患者根据情况给予抗甲状腺药物或131I治疗和进行病因治疗。①β受体阻滞剂：可减轻甲亢的某些表现，减慢心率，减轻左心室肥厚，改善心脏的收缩功能和舒张功能，对心房颤动也有积极的治疗作用。对各种甲状腺炎引起的低TSH十分有效[14]。因此，亚临床甲亢患者，尤其是合并心血管系统临床表现者，可酌情接受β受体阻滞剂治疗。②抗甲状腺药物：有报道内源性亚临床甲亢患者应用他巴唑治疗6个月后，24小时平均心率减慢、房性早搏、左心室体积明显减少[15]。③131I治疗：对于内源性亚临床甲亢，应用131I治疗是明确有效的治疗方法。年龄较大并伴有心房颤动或骨质疏松者，以及由多结节性甲状腺肿或孤立性自主功能性甲状腺瘤引起的亚临床甲亢患者的治疗建议采取131I治疗。

2亚临床甲状腺功能减退

亚临床甲减是指血清TSH升高（＞4.5 mU/L）而血浆FT3、FT4处于正常范围，且患者无明显甲减症状和体征的一类疾病。

2.1 流行病学

亚临床甲减患病率与年龄、性别、体重、种族及碘摄入量有关。美国在第三次全国健康和营养状况调查（NHANESⅢ）发现，美国成人（不包括任何已知甲状腺疾病患者）亚临床甲减的患病率为4%～8.5%。Empson等[16]对澳大利亚2 665例49岁以上人群进行了健康问卷调查和血清TSH 检测，单纯血清TSH 浓度高于正常范围上限的异常者为3.6%。

2.2 病因和发病机制

亚临床甲减发生的病因复杂多样，但是主要的病因有：①自身免疫损伤：最常见的原因为自身免疫性甲状腺炎；②甲状腺破坏：放射碘治疗、手术治疗等均可导致甲状腺的损伤；③碘过量：过量碘可以诱发和加重自身免疫性甲状腺炎，以及引起具有潜在性甲状腺疾病者发生甲状腺功能减退症；④抗甲状腺药物治疗：硫脲类、咪唑类等也能引起亚临床甲减的发生。

2.3 鉴别诊断

亚临床甲减通常无症状，然而约30%患者出现以下症状，如：皮肤干燥、记忆力差、反应迟钝、肌无力、疲乏、肌肉抽筋、畏寒、眼睑水肿、便秘和声音嘶哑，提示亚临床甲减的存在。研究发现认知功能改变也可预示亚临床甲减[17]。

亚临床甲减应与其他引起血清TSH浓度增加的疾病相鉴别。健康人群中，血清TSH浓度会随年龄增加而升高，中老年人血清TSH浓度高于年轻人[18]。肥胖人群血清TSH浓度较高，这可能是作为脂肪堆积的补偿机制，以增加脂肪燃烧。其他一些疾病也可引起血清TSH浓度暂时性升高，如垂体腺瘤、肾功能受损、未经治疗的肾上腺皮质功能减退等。

2.4 亚临床甲减与心血管疾病

一般认为亚临床甲减患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高可能在致动脉粥样硬化中起独立作用。涉及25 862例亚临床甲减患者的科罗拉多研究进一步证实，不仅血清甘油三酯（TG）、TC、LDL-C水平升高，亚临床甲减患者的载脂蛋白A（Apo A）水平也显著升高[19]。TSH 与TC、TG、Apo A呈正相关，血清TSH 每升高1.0 mU/L，患者的TC水平将相应上升0.09～0.16 mol/L。亚临床甲减时，参与脂蛋白代谢的受体数目和活性下降，LDL-C的降解与清除减慢，导致LDL-C升高。TSH还可通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性使TC的清除率下降。TSH 水平越高，脂代谢紊乱越明显，TSH＞10 mU/L与血脂代谢紊乱显著相关。

亚临床甲减患者由于内皮依赖性血管舒张功能降低，血管内皮细胞功能受损，从而导致内皮依赖血管舒张功能受损。Papaioannou 等[20]通过研究认为，TSH水平升高导致患者内皮依赖性血管舒张功能降低，左旋甲状腺素（LT4）补充治疗可明显改善内皮功能，亚临床甲减可能通过促使内皮功能紊乱而参与动脉粥样硬化的形成和发展，是动脉粥样硬化、心肌梗死的重要危险因子。Attia 等[21]通过研究发现，亚临床甲减引起的内皮功能紊乱主要是由于内皮细胞功能障碍所导致的内皮源性一氧化氮（NO）的合成减少所致。当血管舒张物质NO减少，抵抗血管紧张素Ⅱ作用不足，血管紧张素Ⅱ就有可能会损害足细胞，导致或加重血管内皮功能紊乱。

Canturk 等[22]的研究结果显示，甲减患者存在凝血参数异常，包括高凝状态、总体溶解纤维蛋白能力下降及低度慢性炎症，而凝血功能异常是动脉粥样硬化发生发展的高危因素，因此可以解释亚临床甲减患者动脉粥样硬化及冠心病发病率增加的原因。Erikci 等[23]报道，亚临床甲减患者的纤维蛋白原、纤溶酶原活化抑制因子-1及Ⅶ因子增高，而抗凝酶活性低于正常人群，亚临床甲减患者存在高凝状态并伴有损伤的血管内膜增生。

亚临床甲减的心脏改变包括心率减低、甲状腺激素缺乏可通过减少心肌肌浆网钙-ATP酶活性，导致心肌肌浆网再摄取钙减少，左心室松弛速度减慢，心室充盈障碍[24]。亚临床甲减患者心力衰竭风险与血清TSH浓度升高程度有关。亚临床甲减患者血流动力学变化与亚临床甲亢相反，但没有后者明显。特征性的表现包括低心排血量，左心室舒张功能下降，血管容量以及外周血管阻力增高。如果心排血量不能适应组织代谢需要时，可发生心力衰竭。血清TSH浓度超过10 mU/L的患者，心力衰竭发病率显著提高[25]。

研究表明[26]，动脉粥样硬化也是一种炎症性疾病，作为炎性标志物的高敏C 反应蛋白已被证实是不稳定性心绞痛、急性心肌梗死近期预后的重要预测因子。宋秀霞等[27]研究发现高敏C反应蛋白与FT3呈负相关，随着FT3下降，高敏C反应蛋白增高，冠状动脉病变程度加重，心脏功能亦呈下降趋势。这也证实了FT3水平与心脏病变严重程度相关。

2.5 治疗

有关亚临床甲减症状和预后的研究及相关数据较少，干预治疗优点尚不明确。血清TSH水平在4.5～10.0 mU/L的亚临床甲减患者症状轻微，不主张进行常规治疗。但对于血清浓度TSH＞10.0 mU/L患者而言，其发生甲减风险增加，建议进行甲状腺素的替代治疗。

对老年患者或冠心病患者，在使用激素替代治疗时应从小剂量开始。激素替代治疗引起的痉挛绞痛等加重情况少见，并可用β-肾上腺素能受体阻滞剂有效控制。亚临床甲减患者接受甲状腺素替代治疗可使甲状腺功能逐渐恢复正常，并可带来临床症状及血脂改善等益处。对高危人群进行筛查并有针对性的给予甲状腺素替代治疗是必要的。

综上所述，大部分研究证实亚临床甲状腺疾病通过影响多种危险因素如脂代谢、心血管功能、凝血功能而加速动脉粥样硬化的形成与发展，并可导致心脏的收缩及舒张功能受损，促进心血管事件的发生。所以，对亚临床甲状腺疾病患者需要权衡利弊进行个体化治疗。

[1]Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA , 2006, 295: 1033-1041.

[2]Laurberg P, Cerqueira C, Ovesen L, et al. Iodine intake as a determinant of thyroid disorders in populations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010, 24: 13-27.

[3]Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disorders Authors' reply.Lancet, 2012, 380: 336-337 .

[4]Belin RM, Astor BC, Powe NR, et al. Smoke exposure is associated with a lower prevalence of serum thyroid autoantibodies and thyrotropin concentration elevation and a higher prevalence of mild thyrotropin concentration suppression in the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Clin Endocrinol Metab,2004, 89: 6077-6086.

[5]Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med,2012, 172: 799-809.

[6]Auer JA, Scheibner P, Mische T, et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J, 2001, 142: 838-842.

[7]Sgarbi JA, Villaca F, Garbeline B, et al. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism on clinical and heart abnormalities. Clin Endocrinol Metab, 2003, 88: 1672-1677.

[8]Petretta M, Bonaduce D, Spinelli L, et a1. Cardiovascular haemodynamic and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol, 2001, 145:691-696.

[9]Dorr M, Robinson DM, Wallaschofski H, et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen. Clin Endocrinol Metab,2006, 91: 530-534.

[10]Pakula D, Marek B, Kajdaniuk D, et al. Plasma levels of NT-probrain natriuretic peptide in patients with overt and subclinical hyperthyroidism and hypothyroidism. Endokrynol Pol, 2011, 62: 523-528.

[11]Pearce EN, Qiong Y. Thyroid function and left ventricular structure and function in the framingham heart study. Thyroid, 2010, 50: 369-373.

[12]Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system．N Engl J Med, 2001, 344: 501-509.

[13]Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K, et al. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies.Eur J Endocrinol, 2008, 159: 329-341.

[14]Munte TF, Radamm C, Johannes S, et al. Alteration of cognitive function induced by exogenous application of thyroid hormones in healthy men: a double-blind cross-over study using event-related brain potential. Throid, 2001, 11: 385-391.

[15]Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab,2000, 85: 4701-4705.

[16]Empson M, Flood V, Ma G, et al. Prevalence of thyroid disease in an older Australian population. Intern Med J, 2007, 37: 448-455.

[17]Parle J, Roberts L, Wilson S, et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism:the Birmingham Elderly Thyroid Study. Clin Endocrinol Metab, 2010,95: 3623-3632.

[18]Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol Metab,2007, 92: 4575-4582.

[19]Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study．Arch Intern Med, 2000, 160: 526-534.

[20]Papaioannou GI, Lagasse M, Mather JF, et al. Treating hypothyroidism improves endothelial function. Metabolism, 2004, 53: 278-279.

[21]Attia DM, Feron O, Goldschmeding R, et al. Hypercholesterolemia in rats induces podocyte stress and decreases renal cortical nitric oxide synthesis via an angiotensin II type 1 receptor-sensitive mechanism. J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 949-957.

[22]Canturk Z, Cetinarslan B, Tarkun I, et al. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid, 2003, 13: 971-977.

[23]Erikci AA, Karagoz B, Ozturk A, et al. The effect of subclinical hypothyroidism on platelet parameters. Hematology, 2009, 14: 115-117.

[24]Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid,2007, 17: 625-630.

[25]Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR, et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 1152-1159.

[26]刘蓉, 杨跃进, 乔树宾, 等. 高敏C反应蛋白对急性ST段抬高型心肌梗死患者近期预后的预测价值. 中国循环杂志, 2011, 26: 19-22.

[27]宋秀霞, 姜涛, 姚晓爱, 等. 急性心肌梗死患者甲状腺激素水平与冠状动脉病变严重程度相关性研究. 中国循环杂志, 2012,27 : 21-24.

150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院 心内五科

李文鹏 住院医师 硕士研究生 主要从事心血管疾病研究 Email:197083767@qq.com 通讯作者：李悦 Email: ly99ly@vip.163.com

R541

A

1000-3614（2013）05-0393-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.021

2013-04-10)

（编辑：漆利萍）