瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化中抗炎机制的研究进展

李 平 甘剑挺

（广西医科大学第六附属医院心内科，广西 玉林 537000）

瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化中抗炎机制的研究进展

李 平 甘剑挺

（广西医科大学第六附属医院心内科，广西 玉林 537000）

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是由多种炎性细胞通过相关的炎性介质，如细胞因子、黏附分子等相互关联、相互作用而引起的一种慢性炎症疾病。此外炎性反应在斑块不稳定和血栓形成中亦扮演着非常重要的角色。瑞舒伐他汀作为一种强效的新型他汀类药物，不仅有强效降脂，而且有不依赖于其降脂特性的抗炎和稳定斑块作用，对改善AS过程起着重要作用。本文就瑞舒伐他汀在AS抗炎机制的研究进展作一综述。

瑞舒伐他汀；动脉粥样硬化；抗炎机制；研究进展

动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的主要病理生理基础。AS被认为是一种慢性炎症、自身免疫性疾病，涉及内皮细胞、血管平滑肌细胞、氧化型低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，OxLDL）、单核/巨噬细胞和T细胞等。同时，炎性反应是引起AS斑块不稳定的关键因素，抑制脂质堆积和炎性反应成为治疗AS的关健。他汀类药物出现在20世纪80年代末期，属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，它不仅能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），同时还有显著的抗AS作用。且他汀类药物治疗AS的作用机制并不依赖于其降脂的特性，可能跟以下功能相关，如抗炎性反应、稳定斑块、促进血管平滑肌细胞凋亡和改善内皮功能、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移等，基于以上多种作用机制，目前他汀类药物已成为治疗AS的基石。瑞舒伐他汀具有独特、强效降低LDL-C和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用，同时能抑制炎性反应，减轻AS斑块[1-2]，是目前上市的安全、高效、降脂全面的新型他汀类药物。现就瑞舒伐他汀在AS抗炎机制的研究进展作一综述。

1 炎性反应与动脉粥样硬化的关系

AS的发生、发展到转归均是一个慢性的炎症过程，各种炎性细胞在细胞因子、黏附分子等炎症介质的相互关联、相互作用下，共同促进了AS的发展[3]。目前研究较多且与AS发生和发展关系较为密切的炎性细胞是单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞。AS病灶内的巨噬细胞来源于体循环中的单核细胞，因而单核细胞穿越血管壁是AS发生的关键步骤。目前国内外研究表明诱导单核细胞迁移过程中最重要最强的诱导剂是单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），而巨噬细胞集落刺激因子是诱导单核细胞分化为巨噬细胞最主要的刺激因子。巨噬细胞活化后可借助于细胞膜上的清道夫受体大量摄取OxLDL，造成细胞内脂质聚集；同时OxLDL亦能影响巨噬细胞内胆固醇外流途径，引起巨噬细胞内胆固醇的蓄积。同时巨噬细胞还可转变为泡沫细胞，而泡沫细胞的出现被认为是AS的早期细胞学特征。巨噬细胞亦可分泌基质金属蛋白酶（MMPs），MMPs在斑块破裂过程中起着重要作用，其中最主要的是基质金属蛋白酶-9（MMP-9），能够特异性降解细胞外基质，削弱纤维帽结构，从而促进斑块的破裂。

T淋巴细胞介导的免疫反应在AS的发生、发展过程中起着非常重要的作用[4]。研究中发现晚期斑块中可见到较多CD4+T淋巴细胞，以辅助性T细胞1型（Th1）细胞居多。而Th1细胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、TNF-β及IL-2等细胞因子，参与细胞免疫反应。而辅助性T细胞2型（Th2）细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等细胞因子，可辅助B细胞产生抗体，促进过敏反应，参与体液免疫。研究表明Th1细胞具有致AS的作用；而Th2细胞则具有促进和抵抗AS的双重作用[5]。且已有研究证实，急性冠状动脉综合症（ACS）的发生与Th1/Th2细胞的失衡密切相关[6]。

C-反应蛋白（CRP）在促进AS发生发展中起重要作用，其由IL-6诱导肝细胞合成，是目前发现的最重要的AS炎性标记物，是AS疾病重要的独立危险因子和最有力的预测因子之一。研究表明心血管疾病患者的外周血循环或粥样斑块中的CRP，皆能引起树突状细胞（单核细胞源性）的活化，并能诱导其介导的T淋巴细胞的活化[7]。另一研究表明，CRP不仅可增强血管平滑肌细胞组织因子（TF）的表达，并能抑制TF途径的抑制物（TFPI）的表达，提示CRP可能促进动脉血栓的形成[8]。

黏附分子（CAM）在AS发生发展过程中亦起着重要的用。CAM能够介导淋巴细胞或单核细胞与内皮细胞的黏附，协助它们穿过内皮细胞层进入血管壁，同时通过CAM可使这些细胞免于凋亡，从而引起早期血管内皮细胞的损伤。目前研究表明与AS密切相关的黏附分子有：血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、E-选择素（E-selectin）、P-选择素（P-selectin）、L-选择素（L-selectin）和淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1，CD11a/CD18）等，其中对ICAM-1和VCAM-1的研究较为深入。VCAM-1和ICAM-1是在血管内皮损伤或炎性因子的刺激下由内皮细胞表达产生，二者的表达水平可反映冠状动脉粥样硬化的严重程度，且前者的升高提示了斑块的不稳定状态[9]。

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是一种趋化因子，不仅介导体内单核细胞的趋化，亦能使滚动的单核细胞牢固地黏附在活化的内皮细胞表面，从而在单核/巨噬细胞的聚集过程中担任重要角色。研究表明如果MCP-1或其受体CC型趋化因子受体2（CCR2）的表达缺失，可减少单核细胞的浸润和动脉脂质的沉积，从而减少发病风险或减轻疾病的严重程度。IL-6是一种由多种细胞在各种刺激下产生的多功效细胞因子，能促进细胞的增殖，影响淋巴细胞的分化和功能，调节炎症过程。荟萃分析显示，IL-6的长期升高与冠心病的高危因素（如高胆固醇血症）等同。TNF-α是具有多重效应的细胞因子，主要由激活的单核/巨噬细胞产生，参与黏附分子的表达，炎性细胞的激活和募集，并可通过影响脂质代谢而促进AS的发生。研究表明由TNF-α介导的长期的血脂水平异常可增加心血管疾病的发病率和病死率[10]。此外，TNF-α还可促使MMPs的表达，导致纤维帽变薄，进而增加了斑块的不稳定性。

目前研究表明除上述炎症介质外，与AS关系较密切炎症介质还包括IL-1、IL-10、IL-18、TGF-β等等。

2 瑞舒伐他汀抗炎机制的基础研究

瑞舒伐他汀可以通过抑制炎性趋化因子、黏附分子和炎性细胞因子的表达，降低CRP的表达水平，参与改善动脉粥样硬化的病理过程。研究提示白细胞分化能性抗原（CD40）及其配体（CD40L）二者间相互作用，可共同促进致动脉硬化因子的表达，从而参与了AS的病理进程。而瑞舒伐他汀能下调CD40L而发挥抗炎作用；亦能通过上调单核细胞过氧化物酶体增殖激活受体-γ（PPAR-γ），进而下调MMP-9的表达，从而改善炎性反应。环氧化酶-2（COX-2）广泛表达于病变血管内的单核/巨噬细胞、内皮细胞及中层平滑肌细胞中，COX-2的表达与血浆CRP浓度呈正相关，瑞舒伐他汀亦可干预COX-2及前列腺素的合成发挥抗炎作用[11]；同时通过抑制CRP 的合成并拮抗CRP 的致炎作用[11,12]。亦有研究表明，瑞舒伐他汀的抗炎作用可通过影响循环中单核细胞的TLR-4、CD14表达水平而下调CRP[13]。多个冠心病的一级和二级预防研究证实：使用他汀类药物的临床获益程度部分与CRP水平的降幅相关。但CRP是AS的重要标志物还是AS的治疗靶点，是AS发生的结果还是其产生的原因，均有待进一步的研究以及循证医学的资料来考究。另有研究表明瑞舒伐他汀可抑制IFN-γ诱导的巨噬细胞表面主要组织相容抗原（MHCII）的表达，并能抑制巨噬细胞表面刺激信号的表达[14]。研究证实LFA-1在自身免疫性疾病或炎性反应中发挥着重要的致病作用，而他汀类药物能抑制LFA-l介导的淋巴细胞黏附共刺激作用[15]。Sironi等[16]研究表明，在脑卒中模型的大鼠中，使用瑞舒伐他汀干预可降低MCP-1、TGF-β、IL-1β、P-选择素的表达水平，从而抑制炎性反应，起保护炎症区域的作用。另外，CCR2可被瑞舒伐他汀下调，从而减轻炎性反应对内皮细胞的损伤作用[17]。OxLDL能激活巨噬细胞，降低内皮细胞NOS的表达水平，并诱导其释放多种细胞因子，促进血管损伤及炎性反应。而瑞舒伐他汀可阻止OxLDL对NOS的下调作用，降低类异戊二烯的生物合成，减少血管及内皮细胞超氧阴离子的形成等，从而发挥其抗氧化效应。Park等[18]研究显示，瑞舒伐他汀能抑制大鼠高血压肾脏受损模型中的ICAM-1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达而减轻炎性因子对内皮细胞的损伤，减轻炎性细胞对炎症区域的损伤程度。在apoE基因缺失小鼠中，瑞舒伐他汀可通过抑制ICAM-1和VCAM-1表达而产生抗炎及抗血栓形成作用[19]。

另外，在Ca2+内环境变化的过程中，氧化应激反应的发生可加重内皮细胞的损伤，加速了AS的进程，而他汀类药物可影响钙离子转运蛋白及细胞膜相关离子通道，使Ca2+内环境处于稳定，减少炎性反应对血管壁的损伤，从而起到抗炎和延缓AS的作用[20,21]。

3 瑞舒伐他汀抗炎机制的临床研究

临床上，利用瑞舒伐他汀的非降脂特性已经受到国内外越来越多的关注，其抗氧化、抗炎及免疫调节等作用，在AS的防治中起着重要地位。在高胆固醇血症患者中，瑞舒伐他汀除可明显降低血清总胆固醇和LDL外，还可降低CRP、MMP-9的表达水平[22]。在急性冠状动脉综合征患者中，瑞舒伐他汀可抑制CD4+T淋巴细胞介导的内皮细胞凋亡和通过减少T淋巴细胞上CD69和TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）分子表达，从而稳定斑块[23]。Link等[24]研究表明，在肌钙蛋白阳性的35例ACS患者中使用瑞舒伐他汀治疗72h后，可下调抗凋亡蛋白BCL-2表达，而使CD4+和CD28裸T淋巴细胞凋亡数量增多，延缓疾病进展，降低患者病死率。在行PCI治疗的急性非ST段抬高型女性患者中，术前使用高负荷剂量，术后常规剂量服用瑞舒伐他汀能明显降低hsCRP、TNF-α、1L-1和1L-6的血清水平，而术后3个月和6个月内的心血管事件发生率也明显降低[25]。Andreas等[26]在研究组中纳入了肌钙蛋白阳性的ACS患者35例，予瑞舒伐他汀治疗72h后，患者血浆中IFN-γ、TNF-α、IL-6及CRP显著下降；瑞舒伐他汀可降低斑块中MCP-l及TNF-α的表达；并能抑制巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP-7、MMP-9），消弱白细胞滚动、黏附及迁移运动，而血管内皮细胞合成和分泌一氧化氮的功能则明显增强。Resch等[27]在研究中发现，瑞舒伐他汀治疗24周后，患者血浆中LDL-IgM、铜-OxLDLIgG、OxLDL复合物浓度显著下降，血浆内源性过氧化物的浓度及过氧化物酶的活性明显降低，治疗前后内源性的过氧化物浓度与炎性标记物成正相关关系，与HDL-C负相关，提示瑞舒伐他汀具有抗炎、抗氧化及免疫调节作用。

4 瑞舒伐他汀通过抑制炎性反应而稳定和逆转斑块

斑块破裂是造成急性冠状动脉事件的主要原因，而粥样斑块内巨噬细胞和T淋巴细胞的含量增加是斑块破裂的主要原因。瑞舒伐他汀可通过减少单核/巨噬细胞的浸润，抑制平滑肌细胞及巨噬细胞分泌MMPs，减轻斑块内的炎性反应，在参与斑块稳定的过程中起重要的作用。同时，其可诱导血管平滑肌细胞及巨噬细胞分泌和表达组织型金属蛋白酶抑制物因子-l（TIMP-1），从而抑制胶原降解，通过增加血管平滑肌细胞及胶原的含量，稳定纤维帽；通过减少脂核中脂质沉积，增加斑块的机械稳定性；通过减少血管内膜和中膜中的巨噬细胞，减少细胞外脂质沉积和内膜新生血管，从而使斑块趋于稳定[2]。以往研究表明，他汀类药物只能阻止和延缓已出现的AS进展，却无法从根本上逆转动脉粥样斑块，而瑞舒伐他汀是现有的唯一能够逆转冠状动脉硬化病变进展的他汀类药物[28]。Nissen等[29]研究表明，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀治疗，349例患者在规范化治疗2年后行血管内超声检查，结果显示64%的患者出现了粥样瘤体积的减少或消退，其中病变最严重的10mm血管段内总的粥样斑块面积平均减少了9.1%。Kleemann等采用转基因小鼠建立高脂血症和AS模型，结果亦表明瑞舒伐他汀可明显减少斑块数目和大小。

5 小 结

综上所述，AS是一种慢性炎症疾病，此过程涉及诸多粘附分子、趋化因子介导，通过白细胞与内皮细胞，白细胞与白细胞之间等的相互作用。炎性反应在斑块不稳定和血栓形成中亦扮演着非常重要的角色。AS炎性细胞浸润及炎性介质分泌，特别是一些细胞因子在局部的相互诱导和协同作用，促进不稳定斑块的破裂，进而引发心脑血管事件。瑞舒伐他汀作为一种新型强效的他汀类药物，不仅有显著的降脂作用，亦能通过不依赖于其降脂特性的抗AS作用，在改善AS过程中发挥着重要作用。随着基础和临床方向对瑞伐他汀作用机制的多方面探讨，将为该药在AS领域的防治作用开辟更为广泛的应用前景。

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R541

A

1671-8194（2013）11-0043-03

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