树突状细胞与艾滋病相关性研究概述
2013-01-24段红菊
段红菊 周 青
云南中医学院,云南 昆明 650500
树突状细胞与艾滋病相关性研究概述
段红菊 周 青
云南中医学院,云南 昆明 650500
自首例艾滋病被发现以来,抗艾成为全球相关领域研究人员共同奋斗的目标。学者们通过30余年的努力,在艾滋病的发病机制及治疗等方面已积累了丰富的经验。近年来树突状细胞作为免疫学方面研究的热点备受关注,笔者从DCC树突状细胞的分型及参与免疫耐受的过程、DC作用于HIV的过程、HIV感染后体内DC的变化情况、DC在艾滋病治疗方面的应用等方面综述相关研究概况,探索二者之间的内在联系,以期为艾滋病的治疗开辟新的途径。
树突状细胞;人类免疫缺陷病毒;免疫治疗;融合基因
获得性免疫缺陷综合征,即艾滋病,由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起,主要侵犯人体的CD4+T淋巴细胞及表达CD4+T淋巴细胞的树突状细胞(DC),最终并发各种机会性感染和肿瘤的一种恶性疾病。树突状细胞作为目前功能最强大的抗原提呈细胞,在免疫应答、免疫监视等诸多方面起效应,而且与艾滋病病毒之间也有一定的相互作用。
1 树突状细胞的分型及参与免疫耐受的过程
树突状细胞广泛分布于全身各组织器官 (除脑外),包括淋巴组织和非淋巴组织[1]。树突状细胞由多能造血干细胞分化而来,包括淋巴系树突状细胞和髓系树突状细胞[2]。细化又可分为淋巴样树突状细胞 (LDC)、髓样树突状细胞(MDC)、滤泡样树突状细胞(FDC)、浆细胞样树突状细胞(PDC)[3]。按其发育阶段可分为:祖细胞、DC前体细胞、未成熟DC、成熟DC四个阶段[4]。
DC前体细胞经血液到外周组织后转化成未成熟树突状细胞,此时因具有极强的抗原吞噬、吞饮能力,主要起提呈和加工处理抗原作用。而后继续迁移至局部次级淋巴组织时,转变为成熟树突状细胞,此过程中,其摄取能力下降,提呈抗原能力增强。成熟树突状细胞表面的组织相容性复合体类分子 (MHC)与肽类抗原结合,有效的将抗原提呈给调节性T细胞并使之激活。树突状细胞随之即出现凋亡。调节性T细胞通过抑制骨髓系来源的树突状细胞的成熟过程,启动体内的免疫耐受效应[5-7]。
2 DC作用于HIV的过程
2.1 CD209作用于HIV的过程 CD209即DC-SIGN,是树突状细胞表面表达的一种特异性的Ⅱ型跨膜蛋白,属于C型凝集素的一种。CD209粘附活性强,高表达于粘膜处(如人体的直肠粘膜、阴道、宫颈上皮层)髓系来源的未成熟DC[8],其表达水平与树突状细胞的成熟状态呈负相关[9]。HIV表面的包膜蛋白gp120与DC-SIGN之间有较高的亲和力,主要与其胞浆外区的碳水化合物识别区 (CRD)结合。HIV被DC-SIGN吸附后,即刻内化到PH值低的非溶酶体酸性小囊泡中[10],融合成为树突状细胞的一部分,因HIV本身未被溶解,所以仍具有感染能力。进而导致内吞的DC被感染,并且大量复制,被感染的DC经外周粘膜层向淋巴结区活动后,将HIV提呈给T淋巴细胞的同时,将邻近受体阳性靶细胞感染。实验证明,树突状细胞表面吸附的HIV在体内能够保持长达25天的感染力,并且较未吸附的HIV具有更强的传染性[11]。由上可得出,CD209与HIV作用的过程中,CD209不但传递并保护HIV,为HIV的复制提供了场所,也增强HIV在人体内的感染力。
2.2 MDC、PDC、FDC作用于HIV的过程 当人体感染艾滋病病毒后,MDC在识别、提呈HIV抗原后,激活初始T淋巴细胞,分泌白细胞介素如IL-12、IL-18等,这些免疫细胞生长刺激因子进一步激活NK细胞,分泌IFN-γ,进而诱导Th1细胞分化,产生细胞毒性 T细胞反应(CTL)。PDC识别出HIV时,释放大量的干扰素及炎性细胞因子,产生抗HIV作用。大量实验已证实MDC、PDC在清除感染者体内HIV的过程均发挥一定的作用[15]。FDC仅捕捉极少量的艾滋病病毒,FDC自身不受HIV的侵袭,结合后的HIV不但感染性变强,存活周期也变长,还可保持长时间的记忆性免疫反应[12]。在FDC可增强HIV感染[13]的基础上,有学者通过更深层次的实验推测:FDC在增强HIV感染方面,与FDC促进HIV调节基因的表达有关;而HIV的复制可能与FDC与T细胞相互作用时分泌的一些可溶性物质有关[14]。由上可看出,髓样树突状细胞 (MDC)、浆细胞样树突状细胞(PDC)可清除体内的HIV,对HIV产生拮抗作用;滤泡样树突状细胞(FDC)在增强HIV对人体的感染方面产生协同作用。
3 HIV感染后体内DC的变化情况
实验发现HIV感染者外周血中淋巴样树突状细胞(LDC)和髓样树突状细胞(MDC)的数量均明显减少,并且LDC数量下降时间早于MDC[16]。DC数量与HIV的病毒载量呈负相关[17]。MDC、PDC的绝对值与CD4+T淋巴细胞呈正相关。对于艾滋病患者体内树突状细胞的数量、功能变化与HIV在人体内的播散及复制的作用机制尚未明确,二者之间相互作用的具体过程有待于更深的探索。
4 DC在艾滋病治疗方面的应用
以树突状细胞为核心的免疫治疗在多种免疫性疾病方面起效外,在抗病毒感染方面亦发挥效用。尽可能减小实验的风险,目前多采用HIV分离株对患者自身抽取的DC进行体外培养,再通过淋巴管或淋巴结回输到体内。利用DC迁移至淋巴结,释放的各种细胞因子激活T淋巴细胞以产生CTL反应的原理,杀伤HIV[18]。经HIV分离株刺激后的DC,使用安全性更高,同样可诱导HIV产生特异性细胞免疫反应,减少被HIV感染的淋巴细胞的数量,降低血浆病毒载量。与高效抗逆转录病毒治疗 (HARRT)结合用于临床治疗,可减轻HARRT疗法引起的耐药性、毒副作用等不良反应,通过临床试验,也取得一定的疗效[19]。
近几年又开辟了将 “融合基因”引入艾滋病治疗的新途径。通过“拮抗HIV并靶向DC融合基因的设计表达”的实验提示,融合基因在阻断gp120与靶细胞表面受体结合及刺激DC增值方面有一定的作用[20]。虽尚处于实验阶段,HIV进入/融合抑制类药物已成为艾滋病治疗新的研究靶点。与逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂相比,HIV进入/融合抑制类药物受药物依赖的影响较小。
5 总结
综上所述,不同类型的树突状细胞对艾滋病病毒主要有促进和抑制两种作用。其中,滤泡样树突状细胞可作为HIV的“避难所”,使HIV逃避机体的免疫清除、免疫监视等过程,在增强HIV对人体的感染与损害方面起到协同作用。髓样树突状细胞及浆细胞样树突状细胞所介导的CTL反应所释放的干扰素,在拮抗HIV方面发挥作用,能够抑制HIV在体内的传播与复制。充分利用DC与HIV作用结果有利的一面,为艾滋病的临床治疗带来新的曙光。随着研究的不断深入,树突状细胞作为专职的抗原提呈免疫细胞,会广泛运用于艾滋病的防治。
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R512.91
A
1007-8517(2013)12-0061-02
2013.05.03)
段红菊(1983-),女,2010级中医临床基础研究生。
周青(1962-),女,教授,研究生导师,邮箱:657693832@qq.com。