放射性脑损伤及放射保护剂的研究进展

韩 蓝 任庆兰

（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆 400016）

放射性脑损伤及放射保护剂的研究进展

韩 蓝 任庆兰

（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆 400016）

放射治疗是神经系统肿瘤的常用治疗手段，近年来随着许多效果显著的放射治疗技术在临床中的广泛应用，使患者的生存期延长，由此造成的放射性脑损伤越来越受到关注，并促使许多放射保护剂应用于临床。本文对近年来国内外文献进行综合分析，就放射性脑损伤在发病机制，临床表现和放射保护剂治疗等方面做一综述。

神经系统肿瘤；放射性脑损伤；放射保护剂

最近几年，中枢神经系统肿瘤的发病率显著上升，由于其部位的限制，手术只能切除部分病灶甚至不能切除，由于血脑屏障的存在，化学治疗的效果常不理想，从而导致需要接受放射治疗患者的比例明显增加。虽然放疗的效果有目共睹，但是即使应用精确的立体定向技术，也会不可避免的引起瘤床周围正常组织的放射损伤。这种损伤不仅限制了照射剂量，也影响了患者的疗效。目前放射性脑损伤逐渐受到国内外学者的重视，本文就其发生机制，临床表现和放射保护剂做一简述。

1 发病机制

虽然有许多学者对放射性脑损伤的发病机制做了大量研究工作，但对其发病机制尚认识不充分，存在较多争议。下面是目前研究工作比较支持的几个学说。

1.1 直接损伤学说

放射线多引起放射野内神经元和胶质细胞的损伤，以此为依据研究者提出了放射性脑损伤的直接损伤学说。研究显示射线能直接导致海马区神经前体细胞凋亡，或使前体细胞失去增生的能力，进而影响神经元的新生[1,2]。神经元的凋亡在一定程度上可能与射线引起的神经元内周期素依赖激酶过度激活有关[3]。Kurita等[4]研究发现成年大鼠全脑接受10～20Gy照射后8h即出现大量白质细胞的凋亡，其中以少突神经胶质细胞的凋亡为主，而且具有剂量、时间依赖性。但大量临床研究还发现放射性脑损伤很少发生在放射治疗的当时或随后，却大多发生在放射治疗后的相当长一段时间，并且病变范围有时超过放射野。这些证据又不支持直接损伤学说。

1.2 血管损伤学说

血管损伤是晚期放射性脑损伤的重要病理生理基础之一。此学说认为射线引起血管内皮细胞损伤，进而导致血管损伤引起神经组织缺血，最后发展到晚期迟发性坏死。Pena LA等[5]用单次大剂量（5～100Gy）照射小鼠的全脑，发现照射后早期血管内皮细胞的数量显著减少，而且此变化具有剂量和时间依赖性。放射治疗后晚期血管壁变性坏死，瘢痕形成导致血管狭窄，进而影响脑局部血流，引起脑组织缺血性坏死。研究显示经射线照射后，一部分成熟的血管内皮细胞脱离内皮层进入外周血，即成为循环内皮细胞（Circulating endothelial cells，CECs），CECs可作为血管损伤的特异而敏感的指标[6]。由此可以通过对CECs的检测，预测放射性脑损伤是否出现及其严重程度，但其可靠性有待于进一步的研究。

1.3 自身免疫反应学说

射线照射能使脑组织内脂质，蛋白质发生变性，变性了的脂质，蛋白质被机体识别为异物，引发机体的自身免疫损伤。研究还显示在射线照射后，脑组织内的少突神经胶质细胞及其酶系统可产生自身抗原[7]，引起自身免疫反应，最终导致严重的放射性脑损伤。自身免疫反应机制可以很好的解释照射后长达数年后发病、病灶超出照射野外的脑损伤改变。

1.4 自由基损伤学说

正常脑组织受射线照射后，可发生氧化应激反应，导致自由基和活性氧生成增加，并合并有自由基的清除能力下降。增加的自由基损伤细胞的DNA分子，使细胞发生凋亡。同时，这些自由基攻击生物膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应形成脂质过氧化物，更加重了靶细胞DNA分子的损伤[8]。丙二醛是具有较好代表性的脂质过氧化产物.因此通过测定丙二醛含量能间接反映细胞受自由基损伤严重程度。超氧化物歧化酶是机体组织内专一清除自由基的抗氧化酶，其活力的高低则可反映机体清除自由基的能力。研究脑组织受射线照射后组织中丙二醛和超氧化物歧化酶的水平，可反映机体受自由基攻击的程度和机体清除白由基的能力。大鼠脑组织接受20Gy电子线照射后24h，其组织匀浆中丙二醛水平升高明显，超氧化物歧化酶活力则显著下降，并且这种变化在一个月内持续进行[9]。

以上四种学说虽有一定的理论基础和实验证据，但都不能够完整地解释放射性脑损伤出现的临床症状。因为中枢神经系统是由多种成分构成，且各成分之间相互影响，所以任何单一因素均不能解释放射性脑损伤的全部变化，因此多数学者认为以上放射性脑损伤是多因素综合作用的结果。

2 临床表现

根据放射性脑损伤出现的时间将放射性脑损伤分为急性放射性脑病、亚急性放射性脑病、慢性放射性脑病。

2.1 急性放射性脑病

急性放射性脑病多数发生在照射后很短时间，一般为1～7d内，有时延长至1个月内，临床上此种患者比较少见。主要是由血管内皮的损伤，导致血脑屏障受损，通透性增加致脑水肿，颅内压升高。临床症状表现为头痛、恶心、呕吐、意识障碍、体温增高等，一般可自愈。此外，急性放射性脑病的发病率和严重程度与单次照射剂量关系密切，单次照射剂量＞3Gy及照射野体积过大均可明显提高急性放射性脑损伤的发生率[10]。

2.2 亚急性放射性脑病

亚急性放射性脑病一般发生在照射后数周至3个月内。发病机理是少突胶质细胞的脱髓鞘。患者表现为兴奋性增高，但易疲乏，有时甚至出现肿瘤相关症状的进一步加剧。但在临床上应该注意避免将放射性脑损伤的表现误认为是脑肿瘤的进展恶化，而提高放射剂量、增加放射野或采取其他治疗措施，如化疗，以致进一步加重放射性损伤。此期大多数患者的临床症状较轻，一般经积极有效的治疗可恢复。

2.3 慢性放射性脑病

慢性放射性脑病多发生在照后3个月至数年。主要是由于小动脉壁的玻璃样变和纤维素样坏死，同时伴有内膜增生和管腔狭窄，导致血栓形成，进而使脑神经组织缺少血供致脱髓鞘改变，后期神经元坏死丢失形成晚期放射性脑坏死。根据病变范围可将晚期放射性脑坏死分为两类：①局限性放射性脑坏死；②弥漫性放射性脑坏死。晚期放射性脑损伤往往是不可逆转的，且呈进行性加重，最终导致患者的痴呆和死亡。

3 治 疗

放射性脑损伤的发生率不高，但其一旦发生，预后往往很差，因此应加强对放射性脑损伤的预防和治疗，从而改善患者的预后和提高患者的生存质量。

3.1 药物治疗

3.1.1 糖皮质激素

糖皮质激素作为放射性脑损伤的常规治疗药物已在临床广泛应用。Kerob等[11]报道用类固醇类药物治疗放射性脑损伤患者，可使患者症状得到改善，取得很好效果。糖皮质激素是通过起抗炎和免疫抑制作用发挥其放射保护作用的。

3.1.2 镁离子

近几年的实验研究表明镁离子是应用前景较好的神经保护剂之一。一次性给予SD大鼠全脑20Gy、6MeV的电子线照射后7d、14d和30d测定脑组织内离子浓度，结果显示镁离子浓度显著下降，而钙离子浓度明显升高，与空白对照组相比具有显著差异；与单纯照射组相比往腹腔内注射10%的硫酸镁不仅可显著减轻脑水肿的程度，而且降低脑组织中钙离子浓度[12]。虽然初步的实验表明镁离子对急性放射性脑损伤有保护作用，但还存在许多问题尚待研究，如①镁离子是否能有效地阻止急性放射性脑损伤的进一步发展恶化；②镁离子是从哪几个方面来发挥其放射性脑损伤保护作用的。

3.1.3 环氧合酶抑制剂

环氧合酶（COX）是前列腺素类似物合成的限速酶。该酶有两种亚型COX-1和COX-2。COX-2是其诱导型酶，在多数正常组织中无表达，但在炎症组织，肿瘤组织中其表达明显增高。近期许多研究显示COX-2抑制剂在提高肿瘤细胞放射敏感性的同时还不增加对肿瘤周围正常组织细胞的放射损伤，甚至表现出有对正常组织的放射保护作用[13]。临床病例分析显示COX-2抑制剂对放射引起的脑水肿和坏死有治疗效果[14]。基于这些临床前期的实验结论，目前已有许多实验小组正在进行将选择性COX-2抑制剂与放疗相结合用于肿瘤治疗的临床试验研究。

3.2 高压氧治疗

高压氧治疗能提高组织细胞的氧分压，提高血管内皮生长因子和其他生长因子的表达水平，降低血管的渗透性，激发血管的修复机制。Bennett等[15]系统研究了放疗与高压氧联合治疗脑部肿瘤，其结果显示：高压氧治疗组可显著降低中枢神经系统肿瘤患者的1年和5年病死率，且高压氧治疗组还可减轻放疗引起的瘤床周围正常组织的坏死。因而高压氧可作为放射性脑损伤的常规治疗方法。

3.3 手术治疗

放射性脑损伤患者如果出现了颅内压进行性增高，需要长期依赖脱水剂和激素维持治疗，影像学提示广泛的脑水肿和占位效应，应行手术治疗。根据坏死组织的范围和位置选择手术方式。对于局限性坏死或非功能区坏死则直接切除病变脑组织，如果坏死广泛且为功能区则行去骨瓣减压术。大多数患者术后临床症状有所改善。

4 问题与展望

放射治疗是神经系统肿瘤的重要治疗手段，肿瘤放射生物学表明放疗对肿瘤细胞的治疗效果与射线剂量成正相关关系，增大射线照射剂量，可以最大限度的破坏肿瘤细胞，但增大剂量，也加大了对瘤床周围正常组织的放射性损伤，这就限制了放射剂量的增大，所以临床上特别需要一种对肿瘤周围正常组织有高效的放射保护作用的放疗保护剂。最好能寻找一种既对肿瘤细胞有放疗增敏作用，有对正常组织有放疗保护作用，这样既可以减少多种药物应用带来的不良反应，又可以不增大放射剂量。因此积极寻求此种药物将成为未来研究的热点。

[1]Monje M.Cranial radiation therapy and damage to hippocampal neurogenesis [J].Dev Disabil Res Rev,2008,14(3):238-242.

[2]Acharya MM,Lan ML,Kan VH,et a1.Consequences of ionizing radiation—induced damage in human neural stem cells [J].Free Radical Biology& Medicine,2010,49(12):1846-1855.

[3]刘鹊凌,孙爱民,韩水清,等.放射性脑损伤大鼠海马神经元P35及P25的表达[J].山东医药,2008,48(45):19-21.

[4]Kutita,Kawahara N,Asai A,et a1.Radiation—induced apoptosis of oligodendrocytes in the adult rat brain[J].Neurol Res,2001,23 (8):869-874.

[5]Pend LA,Fulcs Z,Kolesnick RN.Radialiun.induced apoptosis of endothelial cells in the murine central nervous system;protection by fibroblast growth factor and sphingomyelinase deficiency[J]. Cancer Res,2000,60(2):321-327.

[6]Eber W,Muley T,Trainer C,et a1.Comparision of changes in NSE levels with clinical assossment in the therapy monitoring of patients with SCLC [J].Auticancer Res,2002,22(28):1083-1087.

[7]New P.Radiation injury to the nervous system[J].Curr Opin Neurol, 2001,14(6):725-734.

[8]Chan PH.Oxygen radicalisin facal cerebral ischemia[J].Brain Pathol,1994,4(1):59.

[9]王利利,涂或,周菊英,等.6MeV电子线照射后大鼠脑组织自由基的变化[J].中国血液流变学杂志,2006,16(3):335-337.

[10]Munter M,Karger CP.Delayed vascular injury after single highdose irradiation in the rat brain:histologic immunohistochemical and angiographic studies[J].Radiology,1999,21(2):475-482.

[11]Kerob D,Kolb F,Marguis A,et a1.Delayed cerebral radionecrosis following radiation therapy of cutaneous squamous cell carcinoma of the head[J].Ann Dematol Venereol,2002,129 (1 Pt 1):41-45.

[12]涂或,周菊英,王利利.MgSO对大鼠急性放射性脑损伤后钙超载的抑制作用[J].中华放射医学与防护杂志,2005,25(4):339-341.

[13]Nix P,Lind M,Greenman J,et al.Expression of Cox-2 protein in radioresistant laryngeal cancer[J].Annal oncol,2004,15(5):797-801.

[14]Khan RB,Krasin MJ,Kasow K,et al.Cyclooxygenase-2 inhibition to treat radiation-induced brain necrosis anedema[J].J Pediatr Hematol Oncol,2004,26(4):253-255.

[15]Bennett M,Feldmeier J,Smee R,et al.Hyperbaric oxygenation for tumour sensitisation to radiotherapy[J].The Cochrane Database of Systematic Reviews,2005,28(4):5007.

R739.4

：A

：1671-8194（2013）07-0077-03