细胞信号通路在胃癌中的进展

罗 振 陈 洁 潘 勇

（台州学院，浙江 台州318000）

细胞信号通路在胃癌中的进展

罗 振 陈 洁 潘 勇

（台州学院，浙江 台州318000）

胃癌发生发展的过程是复杂的，是环境和宿主多种因素多个步骤复杂相互作用的结果。细胞内信号转导通路的调节异常为肿瘤发生发展的重要机制之一。新近的研究表明，Notch、PTEN 及 PI3K/AKt、Wnt/β-catenin、转化生长因子 -β/骨形态蛋白等通路在胃癌发生发展过程中所发挥的重要作用。了解他们的生物学意义及致病机制，将为抗胃癌药物的开发提供理论依据。

胃癌；信号转导；通路

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，但随着诊疗水平的提高，其发病率和病死率虽较前已有所下降，可是仍是世界上引起癌症性死亡的首要原因，其病死率在男性中居第二，女性中居第四[1]。目前认为，胃癌的发生、发展是一个多阶段、多步骤、有序的过程。引起胃癌的因素很多，但超过80%的病例可以归因于幽门螺杆菌的感染[2]。细菌，宿主和环境因素之间的相互作用，也有助于胃癌的发生[3]。尽管这些复杂的相互作用，由多个信号转导通路的失调导致胃癌的发病机制可作为原癌基因激活和抑癌基因失活的直接或继发的后果。本文将着重讨论几个参与胃癌发生的重要的信号转导通路及其生物学意义。

1 Notch信号通路

Notch信号系统为一高度保守的传导机制系统，通过调节多个细胞生长发育过程，包括细胞增殖，凋亡和分化，已成为癌变过程中一个重要的信号转导通路。Notch信号途径由Notch、Notch配体和CSL等组成[4]。目前发现的哺乳动物Notch配体主要有Delta-like ligand I（DLLl）、DLL3、Jaggedl、Jagged2及DLL4。Notch信号通过与配体结合而启动，例如Notch受体细胞膜上的Jagged 1，激活后，有序地被基质金属蛋白酶和γ-分泌酶裂解。已裂解的Notch受体胞内段转移入细胞核，成为转录因子[5]。在胃癌中，幽门螺旋杆菌感染已被证明可诱导Notch信号激活[6]。进一步的实验表明，Notch信号诱导COX-2的表达，由COX-2选择性抑制剂或RNA干扰引起的COX-2的阻滞，可阻断其对癌细胞生长和侵润的刺激作用。Notch1受体的胞内结构已被证明通过直接结合COX-2启动子，以增强COX-2表达[6]。这些结果表明，Notch信号通路在胃癌发生中是重要的，并且已与COX-2转导途径存在串话作用。

现在，对于Notch1在胃癌发生发展中的作用各家报道不一，主要有促癌、抑癌两种作用。王依满等研究发现，胃癌、癌旁 浅表性胃炎、胃镜浅表性胃炎的Notch1阳性率水平相当，均明显低于癌旁萎缩性胃炎的Notch1阳性表达率；Notch1在胃癌形成过程中的作用不能简单界定为促癌或抑癌，其在胃癌形成的不同阶段可能发挥不同的作用[7]。

2 PTEN及PI3K/AKt信号通路

PTEN是一种重要的抑癌基因，目前研究发现人类许多肿瘤均存在PTEN的失活，同时PTEN失活也与这些肿瘤的发生、发展有关。PTEN蛋白对PI3K/Akt信号通路有负性调控作用[8]。PTEN可使Pl（3，4，5）P3生成PI（4，5）P2拮抗PDK的活性而对PBK-Akt实现负调控。PTEN的表达与胃癌的发生、发展、预后都有着密切的关系，他们对胃癌治疗、预后的作用以及在胃癌中的作用机制及有待我们进一步研究。

磷脂酰肌醇3-激酶是由具有调节功能的亚单位p85和具有催化功能的亚单位pll0组成[9]。P13K/Akt信号传导通路活化可以加快细胞周期进展，在肿瘤的形成中起很大作用，参与侵袭和转移的过程。周诗琼等研究发现胃癌组织中P13K蛋白的阳性表达率为85.29%（58/68），Akt蛋白总的阳性表达率为89．71%（61/68）[10]，研究表明P13K蛋白的阳性表达率与胃癌Lauren分型无关，但与癌细胞分化程度和淋巴结转移均显著相关。通过研究发现，Akt蛋白与胃癌细胞的分化程度相关，而且可能与Akt蛋白的过度表达促进肿瘤的进展有关，并且与淋巴结转移显著相关。通过对正常胃黏膜组织和早期胃癌、中晚期胃癌中Akt蛋白的阳性表达率的比较发现，胃癌中Akt显著性升高，表明Akt与胃癌程度有必然联系。

3 STAT-3、 Wnt/β-catenin信号通路

信号转导和转录激活因子STAT3，是一种存在于细胞质与酪氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白[11]。研究发现STAT3 及其磷酸化形式（p-STAT3）在人类多种恶性肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、胃癌等中均存在异常高表达或活性增强[12]。研究发现STAT3在胃癌组织中的表达明显高于正常胃组织，低分化胃癌组STAT3的表达明显高于高-中分化组，提示STAT3异常激活可能与胃癌的发生、发展和分化中有着重要关系[13]。STAT3参与了多种调控激活途径调节。经典的JAK-STAT途径的活化是STAT3的信号转导与转录激活重要途径。研究发现STAT3在很多种胃癌细胞系中为活化状态，导致其下游靶基因survivin的表达明显升高，使胃癌细胞表现出抗凋亡作用，使用JAK 激酶抑制剂或上调STAT3显性负性蛋白可使诱导癌细胞发生凋亡[14]。

Wnt信号传导通路可调节细胞的增殖和分化，参与肿瘤的发生和发展[15]，亦有研究证实胃癌的发生与该途径活化异常有关[16]。此外，Katoh[17]还证明人类Wnt5B mRNA在弥散型胃癌中表达，这些研究表明胃癌的发生发展可能相关于经典途径中Wnts蛋白的异常表达。

β-eatenin是Wnt信号通路中重要一份子。胃癌中存在的突变（18%）和杂合性丢失（21%）导致APC功能的缺失，在理论上可能导致β-catenin的积累的产生[18]。β-catenin在肿瘤的异常表达定位与胃肿瘤的演进可能相关。

4 展 望

目前在胃癌中已发现多种信号转导通路的调节异常。这些细胞信号通路的激活或抑制导致多种胃癌恶性表型的发生发展，包括细胞增殖力的增加，细胞凋亡的逃逸和侵袭力的增强。然而这些信号通路在胃癌发生发展中的相对重要性以及激活时间，仍没有研究透彻。阐明这些信号通路的激活时间及作用机制，有助于抗胃癌药物的开发及临床前研究。新研究初步证据证实胃癌的发生发展中存在大量信号通路的串话作用，但其发生机制仍不清楚。目前大部分靶向治疗药物一般仅能针对一个靶点发挥效应，然而胃癌细胞中信号转导系统是一个复合的、多因素交错的网络体系，因此多靶点联合用药将是胃癌分子靶向治疗的一个发展趋势。因此我们预测，依据不同类型胃癌的信号通路紊乱的不同，针对性地通过靶向治疗同时抑制多种信号通路可能会提高胃癌治疗的效果，并且可能阻止胃癌化疗耐药性的发生及发展。

[1]Danaei G,Vander Hoorn S,Lopez AD,et al.Causes of cancer in the world: comparative risk assessment of nine behavioural and environmental risk factors[J].Lancet,2005,366(9499):1784-1793.

[2]Houghton J,Wang TC.Helicobacter pylori and gastric cancer: a new paradigm for inflammation-associated epithelial cancers[J].Gastroenterology,2005,128 (6) :1567-1578.

[3]Yamaguchi N,Kakizoe T.Synergistic interaction between Helicobacter pylori gastritis and diet in gastric cancer[J].Lancet Onco, 2001,2(2): 88-94.

[4]Kopan R,Ilagan MX.The canonical Notch signaling pathway unfolding the activation mechanism[J].Cell,2009,137(2): 216-233.

[5]Kopan R,Ilagan MX.The canonical Notch signaling pathway unfolding the activation mechanism[J].Cell,2009,137(2): 216-233.

[6]Yeh TS,Wu CW,Hsu KW,et al.The activated Notch1 signal pathway is associated with gastric cancer progression through cyclooxygenase-2[J].Cancer Res,2009,69(12):5039-5048.

[7]王依满,杨晶金,权明明,等.HES1与ICN1、Notch1在胃癌组织中的表达及其意义[J].中国卫生检验杂志,2012,22(1): 87-92.

[8]Stambolic V,Suzuki A,de la Pompa JL,et al.Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN[J].Cell,1998,95(1): 29-39.

[9]Qin DN,Zhu JG,Ji CB,et al.Monoclonal antibody to six transmembrane epithelial antigen of prostate-4 influences insulin sensitivity by attenuating phosphorylation of P13K (P85) and Akt: possible mitochondrial mechanism[J].J Bioenerg Biomembr,2011,43(3): 247-255.

[10]周诗琼,刁路明,陈洪雷,等.PI3K蛋白在胃癌中的表达及其意义[J].数理医药学杂志,2005,XS(3):215.

[11]Chang CJ,Chiang CH,Song WS,et al.Inhibition of phosphorylated STAT3 by cucurbitacin I enhances chemoradiosensitivity in medulloblastoma-derived cancer stem cells[J].Childs Nerv Syst,2012, 28(3):363-373.

[12]Masciocchi D,Gelain A,Villa S,et al.Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3): a promising target for anticancer therapy[J].Future Med Chem,2011,3(5):567-597.

[13]Cai QW,Li J,Li XQ,et al.Expression of STAT3,MMP-1 and TIMP-1 in gastric cancer and correlation with pathological features[J].Mol Med Report,2012,5(6):1438-1442.

[14]Kanda N,Seno H,Konda Y,et al.STAT3 is constitutively activated and supports cell survival in association with survivin expression in gastric cancer cells[J].Oncogene,2004,23(28):4921-4929.

[15]Herr P,Hausmann G,Basler K.WNT secretion and signalling in human disease[J].Trends Mol Med,2012,18(8):483-493.

[16]Oguma K,Oshima H,Oshima M.Inflammation,tumor necrosis factor and Wnt promotion in gastric cancer development[J].Future Oncol,2010,6(4):515-526.

[17]Katoh M.RNA technology targeted to the WNT signaling pathway [J].Cancer Biol Ther,2008,7(2):275-277.

[18]Sereno M,Aquayo C,Guillen ponce C,et al.Gastric tumours in hereditary cancer syndromes: clinical features,molecular biology and strategies for prevention[J].World J Surg,2011,13(9): 599-610.

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