分子靶向药物吉非替尼的临床研究

王 利 陈卫东

1.安徽中医学院药学院，安徽 合肥 230038;2.安徽省马鞍山十七冶医院药剂科，安徽 马鞍山 243000

吉非替尼 (Gefitinib)又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 (EGFRTKI)，在治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)取得了良好疗效。

1 EGFR结构与吉非替尼作用机制

人类表皮生长因子受体是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区共3部分组成。EGFR又称HER1，当 EGFR胞外区与配体结合后，受体在细胞表面形成同源或异源的二聚体，激活TK，从而引起肿瘤细胞增殖、浸润及转移。吉非替尼竞争性与EGFR－TK催化区域的Mg－ATP位点结合，阻断信号信号传递。姜学东报道［1］吉非替尼可明显抑制人肺癌细胞A549的增殖，并且诱导其早期凋亡，该作用可能与吉非替尼处理后A549细胞中STAT3表达的下调有关。

2 临床应用

2.1 一线治疗 C．Gridelli等［2］报道，吉非替尼作为一线治疗表皮生长因子受体基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，吉非替尼与以铂类为基础的标准化疗相比，提高了客观缓解率，无进展生存期延长。李倩琴等［3］评价了92例NSCLC患者，一线治疗晚期NSCLC患者有效率为54.3%，疾病控制率72.8%。伴有吸烟、病灶≥3cm以及伴有局部治疗的患者治疗有效率显著降低，差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.2 二线治疗 徐建明等［4］用吉非替尼作为二线和二线以上方案治疗156例晚期非小细胞肺癌，有效率为28.6%，中位进展期为5.1个月，中位总生存期10个月，腺癌患者有效率显著高于鳞癌患者 (P=0.026)，吉非替尼作为二线及二线以上方案治疗晚期非小细胞肺癌有较好的疗效和安全性。

2.3 老年患者 老年患者对化疗的耐受性差，对于这一特殊用药人群，国内研究评价了吉非替尼的疗效。据张捷［5］等报道，治疗晚期 NSCLC老年患者56例，疾病控制率60.71%，1年生存率32.8%，主要不良反应为 I～II度胃肠道反应，皮肤反应为主，毒性可耐受。顾爱琴等［6］报道，治疗87例65岁以上NSCLC患者，总有效率为31.0%;疾病控制率为77.0%;1年生存率为52.9%。最常见的不良反应为皮疹 (56.3%)和腹泻 (36.8%)，对于晚期NSCLC的老年患者，吉非替尼单药治疗有效且安全，其不良反应均可耐受。

2.4 其它抗肿瘤作用 在多种肿瘤中都有EGFR的过度表达，研究表明吉非替尼对前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌有效。陈永昌等报道［7］Gefitinib能显著抑制前列腺癌DU145细胞的生长，其机制可能与细胞生长在G0/G1期阻滞及EGFR蛋白表达水平下调等因素有关。另一项研究表明吉非替尼联合FOLFIRI方案可以安全的作为一线治疗转移性结直肠癌［8］。

3 安全性

大量临床研究表明吉非替尼最常见的是皮疹、腹泻和转氨酶升高，而间质性肺病少见。彭巍等［9］报道1例男性肺癌患者，给予吉非替尼250 mg/d，CT示双肺间质纤维化伴感染，提示应在24～42d内应密切观察患者的情况。据Dan－Fang Yan等［10］报道，1例患者出血发生吉非替尼联合全脑放疗治疗后 (WBRT)1个月，另1例发生在脑转移瘤8个月后，推测出血可能是吉非替尼治疗引起的，并建议更多的临床研究来证实。

经过大量临床研究，分子靶向药物吉非替尼的有效性和安全性得到进一步证实，东方人、女性、肺腺癌、非吸烟者为吉非替尼良好疗效的优势人群。合理应用分子靶向药物吉非替尼，有助于提高晚期或转移性非小细胞肺癌的临床个体化治疗水平，为患者制定出最优的治疗方案。

［1］姜学东，朱江，刘长浩等．吉非替尼对人肺癌细胞A549生长的影响［J］．武警医学，2012，23(5):392－4．

［2］ C．Gridelli，F．De Marinisb，M．Di Maioc，et al．Ge?tinib as?rstline treatment for patients with advanced non－small－cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation:Review of the evidence［J］．Lung Cancer，2011，71，249 －57．

［3］李倩琴，李恩泽．吉非替尼作为一线治疗非小细胞肺癌疗效及相关影响因素［J］．临床研究，2012，28(6):403－5．

［4］徐建明，李月敏，刘晓晴等．吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌［J］．中华肿瘤杂志，2007，29(1):66－9．

［5］张捷，徐晓辉，姜丽．吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察［J］．中国现代药物应用，2011，5(4):184－5．

［6］顾爱琴，高志强，王慧敏等．吉非替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌老年患者的临床分析［J］．上海交通大学学报 (医学版)，2011，31(3):305－9．

［7］陈永昌，陈卫国，张杰等．吉非替尼对前列腺癌DU145细胞生长增殖及表皮生长因子受体蛋白表达的影响［J］．中国临床医学，2010，18(5):606－7．

［8］ Wolpin BM，Clark JW，Meyerhardt JA，et al．Phrase I study of gefitinib plus FOLFIRI in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer［J］．Clin Colorectal Cancer，2006，6(3)208 －13．

［9］彭巍，高杰，缪丽燕．耐药性吉非替尼诱发肺间质纤维化及肝损害死亡［J］．药物不良反应杂志2009，11(6):429－30．

［10］ Dan－Fang Yan，Sen－Xiang Yan，Jing－Song Yang et al．Hemorrhage of brain metastasis from non－small cell lung cancer post gefitinib therapy:two case reports and review of the literature［J］．BMC Cancer，2010，10(2):49－54．